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コレステロール恒常性を制御する細胞内コレステロール輸送機構の解明

阐明控制胆固醇稳态的细胞内胆固醇转运机制

基本信息

批准号：
20J10181
负责人：
齋藤穂高
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J10181/
关键词：
SREBP Cholesterol Oxysterol ORPs 細胞内輸送コレステロール

项目摘要

小胞体コレステロールの増減は、コレステロール生合成制御や、細胞内余剰コレステロールの貯蔵といった細胞コレステロール恒常性制御に重要な役割を果たす。そのため、小胞体コレステロール量は、厳密に調節・維持されなければならないが、小胞体コレステロール量の調節機構については未解明な点が多く存在する。近年、オルガネラの膜接触部位における脂質輸送に、様々な脂質輸送タンパク質が関与することが明らかなってきた。そこで、本研究では、これら脂質輸送タンパク質の内、ファミリーのほとんどが小胞体局在能を有し、さらにステロール結合能も有するOxysterol-Binding protein Related proteins (ORPs)に着目した。まず、12個存在するORPsを網羅的にノックダウンし、コレステロール生合成を包括的に制御するSREBP-2活性制御に関与するORPsの同定に到った。さらに同定したORPsは、小胞体コレステロール量依存的に、Acetyl-CoA Acetyltransferase(ACAT)によって産生される、コレステロールエステル産生にも影響を及ぼすことが明らかになり、同定したORPsが小胞体コレステロール量の調節に重要な役割を果たすことが明らかになった。SREBP-2活性はがん細胞の増殖に影響を及ぼし、さらに同定したORPsがSREBP-2活性に影響を及ぼすことから、同定したORPsが、がん細胞の増殖に影響を及ぼすか検討した。CRISPER-Cas9システムを用いてメラノーマ由来細胞であるA2058細胞のORP+/-株を作出した。作出したA2058細胞ORP+/-株を用いて、細胞増殖能について解析した結果、A2058細胞ORP+/-株では、親株に比べ細胞増殖能が減弱していることが明らかになった。

Cell cycle growth, cell cycle synthesis, cell cycle storage, and cell cycle homeostasis control are important factors. There are many unsolved problems in the regulation mechanism of cell mass. In recent years, the membrane contact site of lipid transport, lipid transport quality and the relationship between them have been clarified. In this study, we focused on the lipid transport mechanism and lipid binding mechanism in vesicles, especially in vesicles. Oxysterol-Binding protein Related proteins (ORPs) were identified. There are 12 ORPs involved in the control of SREBP-2 activity and the identification of ORPs involved in the control of SREBP-2 activity. The same ORPs are important for the regulation of cell mass dependent on acetyl-CoA acetyl transferase (ACAT) production, cell mass production and cell mass regulation. SREBP-2 activity affects cell proliferation, and ORPs affect cell proliferation. CRISPER-Cas9 is the first cell line to be used in ORP+/-cells. A2058 cell ORP+/-strain analysis results, A2058 cell ORP+/-strain analysis results, parent strain analysis results, compared to the cell proliferation ability is weakened.