CREBHによる小胞体恒常性維持機能を介した肝がん発症抑制機構の解明

阐明CREBH通过内质网稳态维持功能抑制肝癌发展的机制

• 批准号: 22K21200
• 负责人: 齋藤 穂高
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K21200/
• 关键词: CREBH; ER phagy; ER stress; 生活習慣病; 非アルコール性脂肪肝; 肝臓がん; 脂質代謝

肝臓では、過度なアルコール摂取や過食による栄養代謝異常が、アルコール脂肪肝や非アルコール脂肪肝を誘発する。慢性的な脂肪肝はさらに悪性化し、肝硬変を経て肝がんを発症する。栄養代謝異常による肝がん発症を抑制する新規肝がん抑制因子として、栄養代謝を制御する小胞体膜貫通型転写因子CREBHが見出されてきている。しかし、CREBHが高栄養条件下でどのように肝がん発症を抑制しているか、その詳細なメカニズムはほとんど理解されていない。本研究では、CREBHによる小胞体恒常性の維持機能に着目し、高栄養条件下における肝がん発症メカニズムを解明することを目的としている。本年度は、CREBH KOマウスの肝臓を用いた網羅的解析により、小胞体の一部をオートファジーによって分解するERファジーのレセプター遺伝子発現が、CREBHノックアウトマウスの肝臓で減少することを見出した。続いて、ヒト肝培養細胞レベルで、CREBHによるERファジーレセプターの発現制御メカニズムの解明を試みた。その結果、栄養枯渇条件下で、CREBHの遺伝子発現を誘導するとERファジーレセプターの遺伝子発現が亢進すること、さらにCREBH遺伝子をsiRNAを用いてノックダウンするとERファジーレセプターの遺伝子発現が減弱することが確認できた。続いて、ERファジーレセプターの遺伝子発現をCREBHが直接制御しているかを解析するため、プロモータ解析の準備を行った。現時点では、ERファジーレセプターのプロモーターを挿入したレポータープラスミドの作製中である。

Liver fat, excessive fat, excessive fat, abnormal metabolism, fatty liver, fatty liver Chronic fatty liver disease is caused by liver cirrhosis. A new type of liver inhibitor, CREBH, has been identified for the inhibition of abnormal metabolism. Under the condition of high temperature, CREBH can inhibit the development of liver disease. The purpose of this study is to clarify the maintenance of microsomal constancy in CREBH and liver diseases under high nutrient conditions. This year, CREBH has demonstrated its ability to reduce the number of liver samples collected by CREBH. The development of liver culture cells in vitro and in vivo was studied. As a result, it was confirmed that CREBH gene expression was induced and ER protein expression was enhanced under nutrient conditions, and that CREBH gene expression was used in siRNA applications and ER protein expression was weakened. CREBH is a direct control of the occurrence and preparation of the event. At this point, we are in the middle of the process of developing a new model for the Internet.