Functional analysis and clinical application of linear ubiquitin chain assembly complex LUBAC in normal hematopoiesis and leukemia

线性泛素链组装复合物LUBAC在正常造血和白血病中的功能分析及临床应用

• 批准号: 20J10521
• 负责人: 神保 光児
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J10521/
• 关键词: 造血幹細胞; 骨髄性白血病; ユビキチンリガーゼ; 直鎖状ユビキチン鎖生成酵素 (LUBAC); HOIP; NF-κB経路; アポトーシス; 造血器悪性腫瘍; 急性骨髄性白血病; 慢性骨髄性白血病急性転化; 造血; プログラム細胞死

本研究は直鎖状ユビキチン鎖生成酵素 (LUBAC) が正常造血と骨髄性白血病に及ぼす影響を検討し、造血不全の病態解明や骨髄性白血病における新規治療標的の可能性を探索することを目的とした。正常造血への影響を評価するため、まず野生型マウス骨髄細胞において、LUBAC構成要素 (Hoip, Hoil1l, Sharpin) が発現していることを確認した。続いてLUBACの酵素活性中心を担うHoipのコンディショナルノックアウトマウスを用いた。Hoip欠損は成体マウスの造血を抑制し、造血幹細胞のin vitroでのコロニー形成能低下、競合移植実験でのキメリズム低下に寄与した。これらの結果からLUBAC活性は成体型造血の維持や造血幹細胞の機能に必要であることが示された。続いて骨髄性白血病への影響を評価した。骨髄性白血病細胞でもLUBAC構成要素が広範に発現していることを確認した。続いてマウスの骨髄細胞に特定のがん誘導遺伝子を導入しマウス骨髄性白血病モデルを構築した。このモデルにおいて、Hoip欠損はコロニー形成能の低下、in vivoでの生存延長、骨髄・脾臓における腫瘍量の減少、IκBα発現亢進、リン酸化p65の発現低下、アポトーシスの増加に寄与していた。よって、LUBACがNF-κB経路とアポトーシスの制御を介して、骨髄性白血病の進展に関わることが示唆された。さらに、LUBAC阻害物質は成体マウスの正常造血を一時的に阻害したのに対し、マウス骨髄性白血病モデルの生存を有意に延長し、患者由来AML細胞の異種移植モデルの腫瘍量も有意に減少させた。これらの結果から、LUBAC活性は成体型造血、骨髄性白血病のいずれにも必要であることが示唆され、LUBAC阻害の感受性が骨髄性白血病でより高いことからLUBACが骨髄性白血病の治療標的となる可能性も示唆された。

The purpose of this study was to investigate the role of L-UBAC in normal hematopoiesis and osteoblastic leukemia, and to explore the possibility of new therapeutic targets for pathologically resolved osteoblastic leukemia with hematopoietic insufficiency. Evaluation of the effects of normal hematopoiesis, identification of wild-type bone marrow cells and LUBAC components (Hoip, Hoil1l, Sharpin) The enzyme activity center of LUBAC is located in the middle of the river. Hoip deficiency in hematopoietic stem cells, hematopoietic stem cell formation in vitro, co-transplantation, and low levels of hematopoietic stem cells. LUBAC activity is essential for hematopoietic maintenance and hematopoietic stem cell function. The influence of Chinese medicine on leukemia was evaluated. It was confirmed that the components of LUBAC in osteoblastic leukemia cells were found in a wide range. The expression of a specific gene in the bone marrow cells of a patient is introduced into the bone marrow cells of the patient. The results showed that: (1) the expression of IκBα was increased,(2) the expression of p65 was decreased,(3) the expression of p65 was increased,(4) the expression of p65 was decreased,(5) the expression of p65 was decreased,(6) the expression of p65 was increased,(7) the expression of p65 was decreased,(8) the expression of p65 was decreased,(9) the expression of p65 was increased,(9) the expression of p65 was decreased,(9) the expression of p65 was increased,(9) the expression of p65 was decreased,(9) the expression of p65 was decreased, and (9) the expression of p65 was decreased. LUBAC plays an important role in the regulation of NF-κB signaling pathway and the progression of leukemia. In addition, LUBAC inhibitors intentionally prolong the survival of leukemia cells in adults and reduce the tumor volume in AML xenografts. The results showed that LUBAC activity was necessary for hematopoietic and osteopathic leukemia, and LUBAC inhibition was possible for osteopathic leukemia.

项目成果

Deficiency of the E3 ligase Hoip impairs adult hematopoiesis and myeloid leukemia

E3 连接酶 Hoip 缺陷会损害成人造血功能和骨髓性白血病

• 发表时间: 2021
• 作者: X. Yang;X. Yang;H. Gu;K. Kawai;K. Arima;K. Yamamura,;Koji Jimbo; Shuhei Koide; Takahiro Ito; Arinobu Tojo; Katsuhiro Sasaki; Kazuhiro Iwai; Atsushi Iwama; Yasuhito Nannya; Takaaki Konuma
• 通讯作者: Koji Jimbo; Shuhei Koide; Takahiro Ito; Arinobu Tojo; Katsuhiro Sasaki; Kazuhiro Iwai; Atsushi Iwama; Yasuhito Nannya; Takaaki Konuma

Immunoglobulin Superfamily Member 8 Is Indispensable for Myeloid Leukemia Via Wnt/β-catenin Signaling Pathway

免疫球蛋白超家族成员 8 通过 Wnt/β-catenin 信号通路对于髓系白血病不可或缺

• 发表时间: 2020
• 作者: Koji Jimbo;Takaaki Konuma;Takahiro Ito;Yaeko Nakajima-Takagi;Atsushi Iwama and Arinobu Tojo
• 通讯作者: Atsushi Iwama and Arinobu Tojo

Immunoglobulin superfamily member 8 is a critical regulator for myeloid leukemia

免疫球蛋白超家族成员 8 是髓系白血病的关键调节因子

• 发表时间: 2020
• 作者: Shimizu J;Yamano Y;Kawahara K;Suzuki N.;Koji Jimbo，Takaaki Konuma，Takahiro Ito，Yaeko Nakajima， Atsushi Iwama，Arinobu Tojo
• 通讯作者: Koji Jimbo，Takaaki Konuma，Takahiro Ito，Yaeko Nakajima， Atsushi Iwama，Arinobu Tojo

Telomere length in CD4+ and CD8+ T cells among long-term survivors of adults after single cord blood transplantation.

单脐血移植后成人长期幸存者 CD4 和 CD8 T 细胞的端粒长度。

• DOI: 10.1111/ejh.13385
• 发表时间: 2020
• 期刊: Eur J Haematol.
• 作者: Jimbo K;Konuma T;Mizukami M;Nagai E;Oiwa-Monna M;Isobe M;Kato S;Takahashi S;Tojo A.
• 通讯作者: Tojo A.