環境中化学物質による神経障害メカニズムの解明と新規創薬アプローチの確立

阐明环境化学物质引起神经损伤的机制并建立新药发现方法

• 批准号: 20J11445
• 负责人: 平岡 秀樹
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J11445/
• 关键词: 環境中親電子物質; メチル水銀; 小胞体ストレス; 神経細胞死

神経変性疾患は脳内の特定領域における神経細胞死発生を特徴とするが，その発生メカニズムは未だ解明されていない．神経細胞死には遺伝的要因の他，環境的要因が関与することが示唆されている．そこで，環境的要因として親電子物質に着目し，神経細胞死誘導メカニズムの解明を試みた．これまでに，我々は数種の親電子物質によって小胞体ストレス応答と呼ばれる細胞内応答が調節されることを細胞レベルで明らかにしてきた．今年度は親電子物質としてメチル水銀に焦点を当て，メチル水銀誘導性神経細胞死における小胞体ストレス応答の関与を明らかにすべく，生体レベルでの検討を進めた．メチル水銀は小胞体ストレスを惹起することが知られているが，小胞体ストレス発生における組織および細胞特異性の有無は明らかにされていない．そこで，小胞体ストレス発生に応じてインジケーターを発現するERAI遺伝子トランスジェニックマウスを使用し，メチル水銀誘導性小胞体ストレスの発生組織および細胞種の特定を試みた．In vivoイメージングおよび免疫組織染色による解析の結果，メチル水銀誘導性小胞体ストレスは脳，心臓，肝臓および腎臓において生じることが明らかとなった．加えて，脳内では大脳皮質および線条体といった特定領域において小胞体ストレス発生が認められた．次に，メチル水銀が小胞体ストレス応答に及ぼす影響について解析を進めた結果，細胞レベルでの検討と同様に，メチル水銀によって小胞体ストレス応答が制御されることが示唆された．興味深いことに，メチル水銀による小胞体ストレス惹起および小胞体ストレス応答の調節は神経細胞選択的に観察されることが判明した．今後，親電子物質による作用点を標的とした薬物開発を進めるとともに，親電子物質による中枢神経障害について詳細な検討を行うことで神経変性疾患の新規治療法開発に貢献できることが期待される．

Neurological disorders are characterized by neuronal death and development in specific areas within the brain, and the development process is not explained. The essential causes of neuronal cell death are related to other factors, and the essential causes of environment are related to other factors. The main causes of environmental factors are electrophilic substances, neuronal cell death induction, and light emission. In this way, several kinds of electrophilic substances can be found in the intracellular regulation of cellular metabolism. This year, the electrophiles and mercury focus on mercury induced neuronal cell death. The microcellular structure of the cell is not specific to the tissue and cell. ERAI gene expression is used to detect mercury-induced microsomal development tissue and cell species-specific assays.In vivo and immunostaining analysis results, mercury-induced microsomal development tissue, heart, and liver are analyzed. The liver and kidney are in the middle of the growth. In addition, in the inner part of the body, the large cortex and the linear body are formed in a specific field, and the small cell body is formed. The results of the analysis show that the cell cycle is similar to that of the control system. The results showed that the microcellular structure of the brain was regulated by the microcellular structure of the brain. In the future, the development of electrophilic substances as targets of action in central nervous system disorders will be discussed in detail and the contribution of electrophilic substances to the development of new therapeutic methods for neurological disorders will be expected.

项目成果

メチル水銀による部位特異的神経障害における小胞体ストレスの寄与

内质网应激对甲基汞诱导的部位特异性神经病变的贡献

• 发表时间: 2020
• 作者: Yang Zhenjun;Wang Zhenjin;Seino Manabu;Kumaoka Daisuke;Murasawa Go;Narita Fumio;平岡 秀樹
• 通讯作者: 平岡 秀樹