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骨髄由来免疫抑制細胞の動態・機能におけるエピジェネティックな制御機構の解明

阐明骨髓源性免疫抑制细胞动力学和功能的表观遗传控制机制

基本信息

批准号：
20J12423
负责人：
謝智奇
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J12423/
关键词：
免疫療法 MDSC HDAC CCR2 肝臓がん

项目摘要

骨髄由来免疫抑制細胞(Myeloid-derived suppressor cell; MDSC)におけるヒストン脱アセチル化酵素(Histone deacetylase; HDAC)を介したエピジェネティックな制御機構の解明を目指し、昨年度の結果を基に、以下の成果が得られた。Hepa1-6同所移植肝臓がんモデルマウスに対してHDAC1, 2, 3阻害剤が単球様MDSCのCCR2発現を低下させ、がん進展を阻害することが明らかとなった。続いて、Assay for Transposase Accessible Chromatin Sequencing (ATAC-seq) およびRNA-seqの結果を統合的に解析し、クロマチン状態と遺伝子発現情報とを網羅的に解析することで、単球様MDSCにおいてHDAC1, 2, 3によりエピジェネティックな制御を受ける候補遺伝子115個を同定した。これらの遺伝子に関してエンリッチメント解析を実施することで、E3ユビキチンリガーゼである分子Xを絞り込んだ。さらに検討を加え、分子X発現制御領域のヒストンがHDAC1, 2, 3阻害剤によって脱アセチル化されず、分子X発現が脱抑制されることでCCR2のユビキチン化が亢進し、CCR2の分解が促進される可能性を示した。以上のように本研究では、細胞の運命・機能決定に密接に関わっているエピジェネティックな制御に着目し、HDACによるMDSCの制御機構に関する基盤情報を集積した。本研究成果により安全性かつ有効性が高いHDAC阻害剤の開発に有用な知見を見出し、新規がん免疫療法に繋がることが期待される。また、既存の免疫チェックポイント阻害療法との併用により、その治療効果の向上に貢献できると考えられた。

Histone deacetylase (HDAC) mediates the development of Myeloid-derived suppressor cell (MDSC), and the following results were obtained. Hepa1-6 liver transplant site has been identified by HDAC1, 2, 3 inhibitors, and CDSC CCR2 inhibitors. The results of the Assay for Transporase Accessible Chromatin Sequencing (ATAC-seq) and RNA-seq were integrated into the analysis of HDAC1, 2, 3 and the identification of 115 candidate genes. E3 In this paper, we discuss the possibility of CCR2 conversion and CCR2 decomposition promotion in the field of molecular X production control, such as HDAC1, 2, 3 inhibitor, CCR2 inhibitor. In this study, we collected information about the control mechanism of MDSC, which is closely related to the fate and function of cells. The results of this study provide useful insights into the development of HDAC inhibitors, and new approaches to immunotherapy are expected. The combination of existing immunotherapy and resistance therapy has contributed to the improvement of the therapeutic effect.