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白血病におけるゲノム異常と翻訳活性化をつなぐ新たながん進化モデルと分子標的薬開発

将白血病基因组异常和翻译激活联系起来的新癌症进化模型和分子靶向药物开发

基本信息

批准号：
20J12563
负责人：
廣内大成
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

難治性造血器腫瘍である成人T細胞白血病/リンパ腫 (Adult T-cell Leukemia-lymphoma：ATL) において、「感染細胞の腫瘍化過程で獲得されるゲノム異常」と「ATL細胞の翻訳異常活性化」を結びつける知見は未だ存在しない。前年度の解析過程で、電位依存性Ca2+チャネルCav3.2をコードするCACNA1H遺伝子が、ATL患者の感染細胞において、異常型mRNAバリアントとして異所性に高発現していることを新たに見出した。その発現特性からATLに対する新たな分子標的となり得るため、本年度はこの変異型CACNA1H遺伝子が細胞内Ca2+シグナルに与える影響を解析し、Ca2+シグナルを介してATL細胞の翻訳活性化に関与するTAK1や翻訳開始因子eIF4Eを活性化するか解析を行った結果、以下の成果を得た。１、異常型CACNA1H mRNAバリアントはN末端領域を欠損した異常型Cav3.2として発現し、細胞膜表面や小胞体に局在した。２、異常型Cav3.2はCa2+チャネルとしての機能を維持し、異常型Cav3.2発現細胞では非発現細胞に比べ細胞質Ca2+濃度が上昇した。３、異常型Cav3.2発現細胞では非発現細胞に比べ、T細胞受容体(TCR)刺激による細胞内Ca2+濃度の上昇が抑制された。４、異常型Cav3.2の異所性発現によって、ATL細胞の翻訳活性化に関与するTAK1や翻訳開始因子eIF4Eの活性化は見られなかった。以上の成果より、CACNA1H mRNAバリアントの異所性発現が、細胞内Ca2+シグナルに対して影響を及ぼすことが明らかとなった。CACNA1H mRNAバリアントの発現は、一部のATL症例において保存されていることから、これらの細胞内Ca2+シグナル異常が腫瘍化メカニズムにおいて重要である可能性が示された。

Adult T-cell Leukemia-lymphoma (ATL) is a refractory hematopoietic tumor. In previous years, potential-dependent Ca2 +-induced CaV3.2 mRNA expression in CACNA1H gene, ATL patients infected cells, abnormal mRNA expression, heterogeneities, and new findings were observed. The discovery of new molecular targets for ATL has been identified. This year, we analyzed the effects of this abnormal CACNA1H gene on intracellular Ca2 + molecules, and the results of the analysis on the activation of TAK1 and turn-initiation factor eIF4E related to the activation of Ca2 + molecules in ATL cells. The following results were obtained. 1. Abnormal CACNA1H mRNA is absent in the N-terminal region. 2. Abnormal CACNA1H mRNA is present in the cell membrane and small cells. 2. The abnormal Cav3.2 cells had higher Ca2 + concentration than the abnormal Cav3.2 cells. 3. Abnormal Cav3.2 cells were inhibited from increasing intracellular Ca2 + concentration by TCR stimulation. 4. Abnormal Cav3.2 heterosis is associated with activation of ATL cells and activation of TAK1 and eIF4E. The results showed that CACNA1H mRNA expression was abnormal, intracellular Ca2 + concentration was affected, and the expression of CACNA1H mRNA was abnormal. CACNA1H mRNA expression in some cases of ATL is important for the preservation of intracellular Ca2 +.