脂肪滴周囲蛋白ペリリピンによるアルドステロン合成制御解明と肥満高血圧治療への応用

阐明周脂肪素（脂滴周围的蛋白质）对醛固酮合成的调节及其在肥胖和高血压治疗中的应用。

• 批准号: 20J12767
• 负责人: 柴山 惟
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J12767/
• 关键词: ステロイドホルモン; 副腎; 糖尿病; 肥満; DHCR24; ペリリピン1

前年度の実験で肥満糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスの副腎内のコレステロール生合成経路の活性化がアルドステロンを含むステロイドホルモン産生を亢進させることが示唆され、特にコレステロール生合成の最終段階の律速酵素であるDHCR24の発現が増加していることが確認された。また、副腎癌細胞株を用いた細胞実験ではDHCR24阻害薬U18666Aの投与によって副腎ステロイドホルモン合成の低下を認めた。本年度はDHCR24の阻害薬であるU18666Aのdb/dbマウスへの投与を行い、ステロイドホルモンならびに副腎の変化を検討した。U18666Aは既報にならい10mg/kgを週1回、4週にわたり投与した。対照群として溶媒であるリン酸緩衝液を投与した同数の群を設定した。マウスは毎週体重・血糖測定を行い、4週後安楽死させ血液ならびに副腎を採取した。体重や血糖値は両群で差を認めなかった。血中コルチコステロン、アルドステロンはU18666A投与群で有意に低値であった。副腎の遺伝子発現ではAcc、Scd1、Fasnなど脂肪酸合成酵素の発現がU群で上昇しており肥満糖尿病状態における脂肪酸代謝の変化が是正された可能性が考えられた。。In vivoの実験でも肥満糖尿病病態でのDHCR24阻害薬投与により副腎ステロイドホルモンの合成亢進を抑制できることが示唆され、副腎コレステロール生合成経路が肥満糖尿病病態への治療標的となりうる可能性がある。

上一年的实验表明，肥胖的糖尿病模型小鼠DB/DB小鼠肾上腺中胆固醇生物合成途径的激活增强了包括醛固酮在内的类固醇激素的产生，尤其被证实，尤其确定为DHCR24的表达增加了DHCR24的表达，它是一种比率的蛋白糖蛋白果汁酚质量蛋白质果仁糖蛋白果质质量。此外，在使用肾上腺癌细胞系的细胞实验中，DHCR24抑制剂U18666a的给药显示肾上腺类固醇激素合成的降低。今年，对DHCR24的抑制剂U18666A进行了对DB/DB小鼠的施用，并检查了类固醇激素和肾上腺的变化。以前报道了U18666a每周以10 mg/kg的速度报道，持续4周。作为对照组，用溶剂磷酸盐缓冲液给予相同数量的组。每周测量小鼠和血糖，4周后，收集血液和肾上腺。两组之间的体重或血糖水平没有差异。在用U18666A治疗的组中，血液皮质酮和醛固酮明显降低。在肾上腺基因的表达中，U组中脂肪酸合成酶的表达（例如ACC，SCD1和FASN）增加，这表明肥胖糖尿病态中脂肪酸代谢的变化可能已得到纠正。 。体内实验还表明，肥胖糖尿病中DHCR24抑制剂的给药可以抑制肾上腺类固醇激素的合成增加，肾上腺胆固醇生物合成途径可能是肥胖糖尿病的治疗靶标。

项目成果

肥満糖尿病病態におけるアルドステロン合成亢進機構の解明

阐明肥胖和糖尿病患者醛固酮合成增加的机制

• 发表时间: 2020
• 作者: 柴山惟;亀田啓;野本博司;曺圭龍;中村昭伸;三好秀明;渥美達也
• 通讯作者: 渥美達也