脂肪滴周囲蛋白ペリリピンによるアルドステロン合成制御解明と肥満高血圧治療への応用

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前年度の実験で肥満糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスの副腎内のコレステロール生合成経路の活性化がアルドステロンを含むステロイドホルモン産生を亢進させることが示唆され、特にコレステロール生合成の最終段階の律速酵素であるDHCR24の発現が増加していることが確認された。また、副腎癌細胞株を用いた細胞実験ではDHCR24阻害薬U18666Aの投与によって副腎ステロイドホルモン合成の低下を認めた。本年度はDHCR24の阻害薬であるU18666Aのdb/dbマウスへの投与を行い、ステロイドホルモンならびに副腎の変化を検討した。U18666Aは既報にならい10mg/kgを週1回、4週にわたり投与した。対照群として溶媒であるリン酸緩衝液を投与した同数の群を設定した。マウスは毎週体重・血糖測定を行い、4週後安楽死させ血液ならびに副腎を採取した。体重や血糖値は両群で差を認めなかった。血中コルチコステロン、アルドステロンはU18666A投与群で有意に低値であった。副腎の遺伝子発現ではAcc、Scd1、Fasnなど脂肪酸合成酵素の発現がU群で上昇しており肥満糖尿病状態における脂肪酸代謝の変化が是正された可能性が考えられた。。In vivoの実験でも肥満糖尿病病態でのDHCR24阻害薬投与により副腎ステロイドホルモンの合成亢進を抑制できることが示唆され、副腎コレステロール生合成経路が肥満糖尿病病態への治療標的となりうる可能性がある。