小脳顆粒細胞の新規発生制御機構の解明ー小児がんメデュロブラストーマへの展開ー

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本研究の目的は、1つ目に、小脳顆粒細胞前駆細胞(GCP)において、MEIS1がGCPの細胞増殖をどのように制御しているかどうかを明らかにする。2つ目に、GCPから発生する小児脳腫瘍小児脳腫瘍であるSHH型髄芽腫におけるMEIS1の重要性を、その下流因子に着目しつつ解明することで、MEIS1を中心とした経路がSHH型髄芽腫の治療標的となりうるかどうかを検証し、同定した経路を阻害しうる阻害剤を用いて髄芽腫の悪性化を抑制できるかどうかを評価する。1つ目の目的に関して、MEIS1がGCPの細胞増殖を促進する転写因子であるATOH1を分解から保護する機能を有することを見出した。具体的には、ATOH1を分解するタンパク質複合体に、MEIS1のスプライシングバリアントから産生されるタンパク質が結合することで、ATOH1の分解を抑制することが示唆された。2つ目の目的に関して、MEIS1をGCPにおいて電気穿孔法を用いて過剰発現させることでSHH型髄芽腫を誘導できるかどうかをまず検証することを考えていたが、陽性対象であるSmoM2の過剰発現でSHH型髄芽腫が誘導できなかったことから、実験系の確立を未だ達成できていない。そのため、SHH型髄芽腫におけるMEIS1の機能に関しては、今後の解析が待たれる。