アルツハイマー病モデルマウスにおける神経細胞死の分子機構解明

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本研究では、アルツハイマー病モデルマウス（AppNL-G-F/NL-G-F）におけるAβ病理下での神経細胞死の可能性に着目し、ミクログリアを一定期間消失させた時に現れる神経細胞死の痕跡を組織学的に解析することで、疾患特異的な神経細胞死の分子メカニズムを解明することを目的とした。まず、ミクログリアを除去していないアルツハイマー病モデルマウスにおける神経細胞死を調べるため、アポトーシス様細胞死に対するTUNEL染色を行ったところ、TUNEL陽性細胞数の月齢依存的な増加が見られた。つまり、加齢しても脳萎縮が起きないことからこれまで神経細胞死が起こらないとされていたAppNL-G-F/NL-G-Fマウスにおいて、組織学的な定量解析により、加齢依存的な神経細胞死が起こることが示唆された。次に、ミクログリア除去のため、シアル酸結合レクチン (Siglec) -Hプロモーター下でジフテリア毒素受容体 (DTR) を挿入したマウス (Siglec-Hdtr/dtrマウス) を導入した。Siglec-Hはミクログリア特異的に発現するため、ジフテリア毒素 (DT) の腹腔内投与により、脳内からSiglec-H発現細胞、つまりミクログリアのみを時期特異的に除去できることが確認されている。DTの投与方法、濃度条件を比較することで、ミクログリア除去効率は腹腔内投与より脳室内投与の方が高いことを確認した。その時の神経細胞死を調べると、脳全体において多くのTUNEL陽性細胞が確認された。これは、神経細胞だけでなく、DTによって消失したミクログリアも反映していると考えられる。