アルツハイマー病モデルマウスにおける神経細胞死の分子機構解明

阐明阿尔茨海默病模型小鼠神经元细胞死亡的分子机制

• 批准号: 20J13700
• 负责人: 高村 理沙
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Waseda University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J13700/
• 关键词: アルツハイマー病; Aβ; 神経細胞死; Siglec-H; ミクログリア

本研究では、アルツハイマー病モデルマウス（AppNL-G-F/NL-G-F）におけるAβ病理下での神経細胞死の可能性に着目し、ミクログリアを一定期間消失させた時に現れる神経細胞死の痕跡を組織学的に解析することで、疾患特異的な神経細胞死の分子メカニズムを解明することを目的とした。まず、ミクログリアを除去していないアルツハイマー病モデルマウスにおける神経細胞死を調べるため、アポトーシス様細胞死に対するTUNEL染色を行ったところ、TUNEL陽性細胞数の月齢依存的な増加が見られた。つまり、加齢しても脳萎縮が起きないことからこれまで神経細胞死が起こらないとされていたAppNL-G-F/NL-G-Fマウスにおいて、組織学的な定量解析により、加齢依存的な神経細胞死が起こることが示唆された。次に、ミクログリア除去のため、シアル酸結合レクチン (Siglec) -Hプロモーター下でジフテリア毒素受容体 (DTR) を挿入したマウス (Siglec-Hdtr/dtrマウス) を導入した。Siglec-Hはミクログリア特異的に発現するため、ジフテリア毒素 (DT) の腹腔内投与により、脳内からSiglec-H発現細胞、つまりミクログリアのみを時期特異的に除去できることが確認されている。DTの投与方法、濃度条件を比較することで、ミクログリア除去効率は腹腔内投与より脳室内投与の方が高いことを確認した。その時の神経細胞死を調べると、脳全体において多くのTUNEL陽性細胞が確認された。これは、神経細胞だけでなく、DTによって消失したミクログリアも反映していると考えられる。

This study focuses on the possibility of neuronal cell death under Aβ pathology, the disappearance of neuronal cell death in a certain period of time, and the histological analysis of neuronal cell death in a disease-specific manner. The number of TUNEL positive cells increased significantly in response to TUNEL staining. In addition to the above, the NL-G-F/NL-G-F quantitative analysis of histology shows that the increase in the number of neurons depends on the increase in the number of neurons. Next, the introduction of the toxin receptor (DTR) under Siglec-Hdtr/dtr is carried out. Siglec-H can be detected by intraperitoneal administration of Siglec-H toxin (DT), and can be detected by Siglec-H cells. Compare the dosage method and concentration conditions of DT with those of intraperitoneal dosage and indoor dosage. The number of TUNEL positive cells in the whole body was confirmed. The brain cells were destroyed, and the brain cells disappeared.

项目成果

Nonspatiotemporal-encoding hyperactivity is elevated in the hippocampal CA1 region of Alzheimer’s disease model mice

阿尔茨海默病模型小鼠海马 CA1 区非时空编码过度活跃程度升高

• 发表时间: 2020
• 作者: Risa Takamura;Kotaro Mizuta;Yukiko Sekine;Tanvir Islam;Takashi Saito;Takashi Takekawa;Masamichi Ohkura;Tomoki Fukai;Junichi Nakai;Toshio Ohshima;Takaomi Saido;Yasunori Hayashi
• 通讯作者: Yasunori Hayashi

Modality-Specific Impairment of Hippocampal CA1 Neurons of Alzheimer’s Disease Model Mice

阿尔茨海默病模型小鼠海马 CA1 神经元的模式特异性损伤

• DOI: 10.1523/jneurosci.0208-21.2021
• 发表时间: 2021
• 期刊: The Journal of Neuroscience
• 作者: Takamura Risa;Mizuta Kotaro;Sekine Yukiko;Islam Tanvir;Saito Takashi;Sato Masaaki;Ohkura Masamichi;Nakai Junichi;Ohshima Toshio;Saido Takaomi C.;Hayashi Yasunori
• 通讯作者: Hayashi Yasunori