HIV-1膜融合を標的としたヘテロダイマー型二価型阻害剤の創製研究

点击翻译按钮获取中文摘要

ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）の膜融合を標的とするヘテロダイマー型二価型阻害剤の有用性を実証するために、新規二価型阻害剤を設計しその合成に着手した。当研究室で見出された二価型阻害剤は従来の膜融合阻害剤をリンカーと呼ばれる紐状の化合物で繋ぎ二量体としたシンプルな化合物であるが、単量体に比べ強力な抗ＨＩＶ－１活性を持つことが知られている。例えば、ＨＩＶ－１ウイルス外被タンパク質ｇｐ４１のＣ－ｔｅｒｍｉｎｕｓ　ｈｅｐｔａｄ　ｒｅｐｅａｔ領域より見出されたＣ３４の誘導体Ｃ３４ＲＥＧの二量体では、単量体に比べ抗ＨＩＶ－１活性が１００倍以上相乗的に向上したことが報告されている。また、二量体のデザインはＢｏｇｅｒらによって報告されたヘリックス構造のミメティクスによりデザインされた低分子化合物においても同様に応用できることが明らかとなっている。したがって、本設計は高活性な膜融合阻害剤を創製する一般的なデザインとして応用できると期待された。そこで、本研究では二価型膜融合阻害剤の設計自由度の拡張を図るために、同一の２つの阻害剤からなる従来のホモダイマーから異なる２つの阻害剤からなるヘテロダイマーへと設計を転換し、二量体化による相乗的な抗ＨＩＶ－１活性向上効果が同様に得られるか検討を行った。また、ヘテロダイマーは標的タンパク質であるｇｐ４１に二箇所の異なる相互作用領域を持つためにウイルスの薬剤耐性化に少なくとも２つの変異が必要であると考えられることから、従来の膜融合阻害剤に比べ変異ウイルスに対する高い阻害効果が期待される。これらの観点から、ヘテロダイマー型二価型膜融合阻害剤の創製研究に着手した。本研究では、標的化合物の二量体の設計ならびにその合成ルートの立案を行った。本研究の成果は、今後の二価型膜融合阻害剤のデザインに有用であると期待される。