HIV-1膜融合を標的としたヘテロダイマー型二価型阻害剤の創製研究

针对HIV-1膜融合的异二聚二价抑制剂的创建研究

• 批准号: 20J13977
• 负责人: 海老原 健人
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J13977/
• 关键词: HIV-1; 膜融合阻害剤; 二量体; ヘテロダイマー

ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）の膜融合を標的とするヘテロダイマー型二価型阻害剤の有用性を実証するために、新規二価型阻害剤を設計しその合成に着手した。当研究室で見出された二価型阻害剤は従来の膜融合阻害剤をリンカーと呼ばれる紐状の化合物で繋ぎ二量体としたシンプルな化合物であるが、単量体に比べ強力な抗ＨＩＶ－１活性を持つことが知られている。例えば、ＨＩＶ－１ウイルス外被タンパク質ｇｐ４１のＣ－ｔｅｒｍｉｎｕｓ　ｈｅｐｔａｄ　ｒｅｐｅａｔ領域より見出されたＣ３４の誘導体Ｃ３４ＲＥＧの二量体では、単量体に比べ抗ＨＩＶ－１活性が１００倍以上相乗的に向上したことが報告されている。また、二量体のデザインはＢｏｇｅｒらによって報告されたヘリックス構造のミメティクスによりデザインされた低分子化合物においても同様に応用できることが明らかとなっている。したがって、本設計は高活性な膜融合阻害剤を創製する一般的なデザインとして応用できると期待された。そこで、本研究では二価型膜融合阻害剤の設計自由度の拡張を図るために、同一の２つの阻害剤からなる従来のホモダイマーから異なる２つの阻害剤からなるヘテロダイマーへと設計を転換し、二量体化による相乗的な抗ＨＩＶ－１活性向上効果が同様に得られるか検討を行った。また、ヘテロダイマーは標的タンパク質であるｇｐ４１に二箇所の異なる相互作用領域を持つためにウイルスの薬剤耐性化に少なくとも２つの変異が必要であると考えられることから、従来の膜融合阻害剤に比べ変異ウイルスに対する高い阻害効果が期待される。これらの観点から、ヘテロダイマー型二価型膜融合阻害剤の創製研究に着手した。本研究では、標的化合物の二量体の設計ならびにその合成ルートの立案を行った。本研究の成果は、今後の二価型膜融合阻害剤のデザインに有用であると期待される。

HIV-1 type 1 (HIV-1) membrane fusion type 2 The usefulness of the type-inhibiting agent has been proved, and the new regulation and type-inhibiting agent have been designed and synthesized. When the laboratory discovered a new type of compound that inhibits membrane fusion and inhibits membrane fusion, it was discovered The body's chemical compound is strong, and the single body's strength is stronger than HIV-1's active resistance. Example: えば、HIV－1ウイルス外用タンパク性ｐ４１のＣ-te ｒｍｍｎｓｓｈｐｔａｄｒｅｐｐｔｔより见出されたＣ ３４のInducer C３４ＲＥＧのBiometric body では, single body に than べ anti-HIV-1 activity が100 times multiplied by に上したことが report されている.また、二quantity body のデザインはＢｏｽ･ｒらによって report されたヘリックスconstruct のミメティクスによりデザインされたlow molecular compound においても Same as 様に応与できることが明らかとなっている. This is a high-activity membrane fusion inhibitor that was designed to create a general なデザインとして応, which is expected to be a された.そこで、This study is based on the design freedom of the two-type membrane fusion barrier.めに、 Same の２つの牤からなる従来のホモダイマーからdifferent なる２つの hindering 剤からなるヘテロダイマーへと design を転change し、two-volume bodyization によるThe multiplicative anti-HIV-1 activity upward effect is the same as that of HIV-1.また、ヘテロダイマーは名タンパク性であるｇｐ４１に二箇所のdifferent interaction field つためにウイルスの薬剤resistant に小なくとも２つの変differentが必であると卡えられることから、従来の片合The combination of blocking effect is higher than that of blocking effect, and the blocking effect is expected to be high. We have started research on the creation of これらの観点から and ヘテロダイマー-type two-type membrane fusion inhibitors. This study is based on the design and synthesis of the two-dimensional body of the target compound and the implementation of the project. The results of this study are expected to be useful in the future as a two-type membrane fusion inhibitor.