アミロイド結合性化合物の探索と神経変性疾患を対象とした生体イメージングへの応用

寻找淀粉样蛋白结合化合物及其在针对神经退行性疾病的生物成像中的应用

基本信息

批准号：
20J14694
负责人：
貝出翔
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J14694/
关键词：
αシヌクレインイメージングカルコン類縁体

项目摘要

αシヌクレイン(α-syn)の生体イメージングはパーキンソン病(PD)の早期診断を可能とする生前の確定診断法となり得，それによる適切な治療方針の選択も可能になると考えられる．また，α-synイメージングによる画像診断と病理診断を組み合わせることで，PD の病態メカニズムの詳細な理解や根本治療薬の開発にも繋がると期待される．本研究課題では，独自の化合物ライブラリーを用いてα-syn凝集体への結合親和性を示す化合物を探索し，それを基盤としてα-syn選択的な放射性イメージングプローブを開発することを目的とする．令和3年度は，脳内挙動に課題を有する[123/125I]PHNP-3を基盤として，α-synへの結合親和性および結合選択性を維持しながら脳内挙動を改善する新規プローブの創製を目指した．本研究では計算科学に基づく合理的手法を用い，陽電子断層撮像用核種である放射性フッ素原子を導入した新規カルコン類縁体（[18F]FHCL-2）を設計・合成した．FHCL-2はα-syn凝集体への高い結合親和性および結合選択性を示したことから，放射性フッ素で標識した[18F]FHCL-2を用いて正常マウスにおける体内動態を評価したところ，本研究のリード化合物である[125I]PHNP-3と比較して脳移行性の向上が認められた．そこで，α-syn凝集体を脳内に接種したモデルマウスを作製し本プローブを投与したところ，脳内のα-syn凝集体を描出したことから，[18F]FHCL-2を用いたα-syn凝集体の生体イメージングの可能性が示唆された．以上の一部の内容は，第61回日本核医学会学術総会で発表した．以上より，交付申請書に記載した研究実施計画は概ね達成した．本研究より得られた成果は，α-synイメージングプローブの開発研究を促進し，優れた性能を有するさらなるプローブの開発に繋がるものと考えられる．

α-突触核蛋白（α-Syn）的生物成像可能是生命前的确定性诊断，可以早期诊断帕金森氏病（PD），并且认为它也将允许选择适当的治疗策略。此外，将成像诊断与使用α-Syn成像的病理诊断相结合，预计将导致对PD的病理机制和基本治疗剂的发展有详细的理解。该研究主题是使用我们自己的化合物库来搜索与α-Syn聚集体具有结合亲和力的化合物，并根据这些化合物开发α-Syn选择性放射现象探针。在2021年，我们旨在创建一种新的探针，以改善脑行为，同时保持结合亲和力和α-Syn的结合选择性。基于PHNP-3在大脑行为方面面临挑战[123/125i]，该公司旨在创建一种新颖的探针，以改善大脑行为，同时保持结合亲和力和对α-Syn的结合选择性。在这项研究中，我们使用基于计算科学的有理方法，设计并合成了一种新型的Chalcone类似物（[18F] FHCL-2），该方法引入了radiofluorine原子，即正电子断层扫描的核素。 FHCL-2表现出高结合亲和力和α-Syn聚集体的结合选择性，并且使用放射性荧光标记的[18F] [18F] FHCL-2评估正常小鼠的PIRIPIRA内动力学，因此发现与[125i] PHNP-3相比，脑迁移改善了脑迁移。因此，当模型小鼠与α-Syn聚集体接种到大脑中并给予该探针时，描绘了大脑，这表明使用[18F] FHCL-2对α-Syn聚集体进行生物成像的可能性。以上一些是在日本核医学学会第61届学术股东大会上提出的。基于上述情况，通常已在申请表中列出的研究实施计划。从这项研究中获得的结果被认为是促进α-Syn成像探针的开发研究，从而导致进一步探针的发展具有出色的性能。