リソソーム調節因子Progranulinによる新規パーキンソン病治療戦略の開発

1. SHSY5Y細胞におけるprogranulin欠損が及ぼす影響ヒト神経芽細胞 (SHSY5Y) に対してsi-RNAによるprogranulinのノックダウンを行い、タンパク発現量の低下を確認した。Progranulinノックダウン細胞において、α-synuclein発現量が上昇することを見出した。さらにオートファジー関連因子の発現量を検討したところ、オートファゴソームのマーカーとなるLC3-2及びオートファジーにより選択的に分解されるp-62の発現量が、progranulinのノックダウンにより増加した。一方で、オートファゴソーム形成の調節因子となるm-TORのリン酸化は、影響を受けなかった。これはprogranulinがオートファゴソーム形成ではなく、オートファゴソーム分解を調節し、α-synuclein分解・蓄積に関与する因子であることを示唆した。2. MPTPモデルにおけるprogranulinの作用In vivoでパーキンソン病モデルとして使用されているMPTPモデルにおいて、progranulinの投与はドパミン神経マーカー (TH) の発現量減少を抑制した。また、progranulinはリソソームの酸性化を介してリソソームの機能維持に関わるタンパク質である (Tanaka Y. et al. Hum Mol Gen. 2017) ことから、MPTPモデルのリソソームに対する作用について検討を行った。その結果、ドパミン神経マーカーの発現量減少抑制と同様に、リソソームマーカー (LAMP1) の発現量減少も抑制することを明らかにした。以上から、progranulinがオートファゴソーム分解を調節することで、α-synuclein分解・蓄積に関与することを見出した。さらに、ドパミン神経の保護作用にリソソームの発現量維持が関与することを示唆した。

1. SHSY5Y細胞におけるprogranulin欠損が及ぼす影響ヒト神経芽細胞 (SHSY5Y) に対してsi-RNAによるprogranulinのノックダウンを行い、タンパク発現量の低下を確認した。Progranulinノックダウン細胞において、α-synuclein発現量が上昇することを見出した。さらにオートファジー関連因子の発現量を検討したところ、オートファゴソームのマーカーとなるLC3-2及びオートファジーにより選択的に分解されるp-62の発現量が、progranulinのノックダウンにより増加した。一方で、オートファゴソーム形成の調節因子となるm-TORのリン酸化は、影響を受けなかった。これはprogranulinがオートファゴソーム形成ではなく、オートファゴソーム分解を調節し、α-synuclein分解・蓄積に関与する因子であることを示唆した。2. MPTPモデルにおけるprogranulinの作用In vivoでパーキンソン病モデルとして使用されているMPTPモデルにおいて、progranulinの投与はドパミン神経マーカー (TH) の発現量減少を抑制した。また、progranulinはリソソームの酸性化を介してリソソームの機能維持に関わるタンパク質である (Tanaka Y. et al. Hum Mol Gen. 2017) ことから、MPTPモデルのリソソームに対する作用について検討を行った。その結果、ドパミン神経マーカーの発現量減少抑制と同様に、リソソームマーカー (LAMP1) の発現量減少も抑制することを明らかにした。以上から、progranulinがオートファゴソーム分解を調節することで、α-synuclein分解・蓄積に関与することを見出した。さらに、ドパミン神経の保護作用にリソソームの発現量維持が関与することを示唆した。