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リソソーム調節因子Progranulinによる新規パーキンソン病治療戦略の開発

使用溶酶体调节剂颗粒体蛋白前体开发新型帕金森病治疗策略

基本信息

批准号：
20J15284
负责人：
大庭卓也
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Gifu Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

1. SHSY5Y細胞におけるprogranulin欠損が及ぼす影響ヒト神経芽細胞 (SHSY5Y) に対してsi-RNAによるprogranulinのノックダウンを行い、タンパク発現量の低下を確認した。Progranulinノックダウン細胞において、α-synuclein発現量が上昇することを見出した。さらにオートファジー関連因子の発現量を検討したところ、オートファゴソームのマーカーとなるLC3-2及びオートファジーにより選択的に分解されるp-62の発現量が、progranulinのノックダウンにより増加した。一方で、オートファゴソーム形成の調節因子となるm-TORのリン酸化は、影響を受けなかった。これはprogranulinがオートファゴソーム形成ではなく、オートファゴソーム分解を調節し、α-synuclein分解・蓄積に関与する因子であることを示唆した。2. MPTPモデルにおけるprogranulinの作用In vivoでパーキンソン病モデルとして使用されているMPTPモデルにおいて、progranulinの投与はドパミン神経マーカー (TH) の発現量減少を抑制した。また、progranulinはリソソームの酸性化を介してリソソームの機能維持に関わるタンパク質である (Tanaka Y. et al. Hum Mol Gen. 2017) ことから、MPTPモデルのリソソームに対する作用について検討を行った。その結果、ドパミン神経マーカーの発現量減少抑制と同様に、リソソームマーカー (LAMP1) の発現量減少も抑制することを明らかにした。以上から、progranulinがオートファゴソーム分解を調節することで、α-synuclein分解・蓄積に関与することを見出した。さらに、ドパミン神経の保護作用にリソソームの発現量維持が関与することを示唆した。

1. SHSY5Y cells were found to be deficient in progranulin and to be affected by a decrease in progranulin production in human embryonic cells (SHSY5Y). The expression of α-synuclein in the cells increased. In addition, the occurrence of correlation factors in the middle and lower reaches of the spectrum increases with the increase of the occurrence of p-62 in the middle and lower reaches of the spectrum. The regulation factors of the formation of a complex system and the influence of the complex system on the formation of a complex system This is the first time that a progranulin has been used in the production of a protein. 2. The effect of MPTP on the expression of progranulin In vivo is to suppress the decrease of expression of progranulin in vivo. (Tanaka Y.) et al. Hum Mol Gen. 2017) This paper discusses the application of MPTP in the field of software management. As a result, the occurrence of LAMP1 is suppressed. The above mentioned factors are related to the decomposition and accumulation of α-synuclein. In addition, the protective effect of the system is maintained at a low level.

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Protective effects of Huperzia serrata and its components against oxidative damage and cognitive dysfunction

锯缘石杉及其成分对氧化损伤和认知功能障碍的保护作用

DOI：
10.1016/j.phanu.2020.100203
发表时间：
2020
期刊：
PharmaNutrition
影响因子：
3.2
作者：
Ohba Takuya;Nakamura Shinsuke;Shimazawa Masamitsu;Hayashi Yoshihiro;Kono Hiroyuki;Hara Hideaki
通讯作者：
Hara Hideaki

Deferasirox, a trivalent iron chelator, ameliorates neuronal damage in hemorrhagic stroke models