iPS細胞の骨格筋発生ダイナミズムを応用した脊髄性筋萎縮症の病態解明と治療法開発

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はじめに、脊髄性筋萎縮症 (spinal muscular atrophy; SMA) 患者iPS細胞由来骨格筋細胞の分化能の評価及びそれに対するSMNタンパク質の影響の検討をおこなった。発生段階を模した分化誘導法を用いることで、iPS細胞から筋分化のマスター制御因子であるMyoDを安定的に発現する骨格筋細胞を作製した。本分化条件で作製したSMA患者iPS細胞由来骨格筋細胞は健常者由来iPS細胞由来骨格筋細胞と比較しSMNタンパク質の発現量が減少しており、さらにSMA患者iPS細胞由来骨格筋細胞と健常者由来iPS細胞由来骨格筋細胞との間で骨格筋分化マーカーの発現パターンに差が認められた。これらの結果からSMNタンパク質が骨格筋細胞の分化において重要な機能を有することが示唆された。この後、SMN遺伝子を搭載したAAVの導入によりSMA患者iPS細胞由来骨格筋細胞のSMNタンパク質を増加させ、その後の分化能を評価する予定であったが、進捗の遅れにより当該年度中に実施することができなかった。その代わりに2年次の計画を前倒しし、SMNタンパク質が骨格筋細胞の分化能に与える作用のメカニズムの解明に取り組んだ。はじめに、SMAモデルマウスの骨格筋において、コラーゲン陽性領域面積が増加することを明らかにした。さらに、SMNをノックダウンしたマウス筋芽細胞において、コラーゲンmRNA量の有意な増加が認められた。これらの結果から、SMNタンパク質の減少によりSMA病態下の骨格筋細胞においてコラーゲン産生が増加する可能性があると考えられた。骨格筋分化は細胞密度や周囲のマトリクスによる制御を受けており、骨格筋細胞のSMNタンパク質の減少によるコラーゲン産生の増加が、骨格筋細胞の分化に影響する可能性があると考えられる。