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亜鉛イオン神経毒性を介したパーキンソン病の発症メカニズムとその防御戦略

锌离子神经毒性介导的帕金森病发病机制及其保护策略

基本信息

批准号：
20J15615
负责人：
西尾隆佑
金额：
$ 1.34万
依托单位：
University of Shizuoka
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病（PD）は中脳黒質ドパミン作動性神経の変性・脱落を特徴とする進行性神経変性疾患である。当研究室ではこれまでに6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）により誘発されるラットPDモデルにおいて、AMPA受容体を介して細胞外亜鉛イオン（Zn2+）が黒質ドパミン作動性神経細胞内に過剰流入し、神経変性することを見出した。本研究では、ラット黒質ドパミン作動性神経の変性・脱落に至る分子機構の全容解明を通じ、PD発症メカニズムの理解深化を目指した。PD発症の危険因子として加齢が挙げられること、またラットでは加齢により脳細胞外液中のZn2+レベルが増加するという報告に基づき、加齢により細胞外からのZn2+流入を介してドパミン作動性神経変性が進行する可能性を検討した。パラコート（PQ）を黒質に投与すると、細胞内ROSと細胞外グルタミン酸の濃度増加は、若齢ラットと老齢ラット間で同程度に認められた。一方、老齢ラットでは若齢ラットと比べPQ投与に伴う黒質細胞内Zn2+上昇、および黒質ドパミン作動性神経変性の進行が有意に増加した。さらにPQ投与後の老齢ラットの神経変性は、細胞外金属イオンキレーターの同時投与により改善されたことから、加齢に伴う黒質ドパミン作動性神経変性の進行には、細胞外Zn2+が関与する可能性が示唆された。細胞外からのZn2+流入経路としてAMPA受容体に着目し、AMPA受容体活性化後の運動障害評価を行った。ラットの片側黒質緻密部にAMPAを投与した2週間後、アポモルフィン投与にて随意運動を亢進させたところ、異常な回転運動と共に、黒質ドパミン作動性神経変性を呈した。一方、細胞内Zn2+特異的キレーターの投与によりこれらの表現型の改善が認められた。以上から、内在的に発現するグルタミン酸受容体活性化は、細胞外Zn2+の流入を介してPD様症状を惹起する可能性が示唆された。

In PD, the symptoms of melanoma, the loss of sexual activity, the progression of sexual disorders, and the progression of sexual disorders. When the laboratory is divided into six groups (6-OHDA), PD receptors, extracellular receptors (Zn2+), extracellular receptors (Zn2+), and neuropathic agents, the influx of intracellular agents and the presence of neuropathies. The purpose of this study is to deepen the understanding and understanding of the symptoms of PD syndrome. The risk factors of PD syndrome, the risk factors, the risk factors, the PQ, intracellular ROS, extracellular DNA, acidity, acidity and acidity. On the one hand, if you want to compare PQ with your partner on the intracellular Zn2+, you will intentionally increase the amount of sexual activity you have. In the future, the PQ will be used to improve the sexual activity of the drug, while the extracellular metal will be used to improve the sexual activity of the drug, and the extracellular Zn2+ will also be used to indicate the possibility of sexual intervention. The extracellular Zn2+ was inflowed into the target AMPA receptor, and the AMPA receptor was activated. After the information of the secret part of the AMPA is added to the computer, the random activity of the film is increased, the activity of the drug is shared, and the sexual activity of the black dog is abnormal. On the one hand, there is a special investment in the intracellular Zn2+, and there is an improvement in the table. The above symptoms, the internal pathogens, the activation of acid receptors, the inflow of extracellular Zn2+ and the symptoms of PD are likely to indicate instigation.

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Intracellular hydrogen peroxide produced by 6-hydroxydopamine is a trigger for nigral dopaminergic degeneration of rats via rapid influx of extracellular Zn2.

DOI：
10.1016/j.neuro.2021.12.006
发表时间：
2021-12
期刊：
Neurotoxicology
影响因子：
3.4
作者：
Ryusuke Nishio;Hiroki Morioka;Azusa Takeuchi;Nana Saeki;Ryohei Furuhata;M. Katahira;Takato Chinenn;Haruna Tamura;Haruna Tamano;Atsushi Takeda
通讯作者：
Ryusuke Nishio;Hiroki Morioka;Azusa Takeuchi;Nana Saeki;Ryohei Furuhata;M. Katahira;Takato Chinenn;Haruna Tamura;Haruna Tamano;Atsushi Takeda

大鼠中通过 Zn2 渗透性 GluR2 缺乏 AMPA 受体激活对黑质多巴胺能变性的年龄相关脆弱性

DOI：
10.1016/j.neuro.2020.12.014
发表时间：
2021
期刊：
NeuroToxicology
影响因子：
3.4
作者：
Satoko Nakajima;Nana Saeki;Haruna Tamano;Ryusuke Nishio;Misa Katahira;Azusa Takeuchi;Atsushi Takeda
通讯作者：
Atsushi Takeda

過酸化水素誘発グルタミン酸シグナルを介した細胞外Zn2+流入による黒質ドパミン作動性神経変性

过氧化氢诱导的谷氨酸信号传导导致细胞外 Zn2+ 流入导致黑质多巴胺能神经变性

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
檜森弘一;山田麻未;奥津光晴;西尾隆佑,森岡洋貴,竹内梓紗,佐伯奈々,古畑龍,片平実沙,玉野春南,武田厚司
通讯作者：
西尾隆佑,森岡洋貴,竹内梓紗,佐伯奈々,古畑龍,片平実沙,玉野春南,武田厚司

Paraquat-induced intracellular Zn2+ dysregulation causes dopaminergic degeneration in the substantia nigra, but not in the striatum.

百草枯诱导的细胞内 Zn2 失调会导致黑质中的多巴胺能变性，但不会导致纹状体中的多巴胺能变性。

DOI：
10.1016/j.neuro.2022.03.010
发表时间：
2022
期刊：
NeuroToxicology
影响因子：
3.4
作者：
Haruna Tamura;Ryusuke Nishio;Nana Saeki;Misa Katahira;Hiroki Morioka;Haruna Tamano;Atsushi Takeda
通讯作者：
Atsushi Takeda