亜鉛イオン神経毒性を介したパーキンソン病の発症メカニズムとその防御戦略

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パーキンソン病（PD）は中脳黒質ドパミン作動性神経の変性・脱落を特徴とする進行性神経変性疾患である。当研究室ではこれまでに6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）により誘発されるラットPDモデルにおいて、AMPA受容体を介して細胞外亜鉛イオン（Zn2+）が黒質ドパミン作動性神経細胞内に過剰流入し、神経変性することを見出した。本研究では、ラット黒質ドパミン作動性神経の変性・脱落に至る分子機構の全容解明を通じ、PD発症メカニズムの理解深化を目指した。PD発症の危険因子として加齢が挙げられること、またラットでは加齢により脳細胞外液中のZn2+レベルが増加するという報告に基づき、加齢により細胞外からのZn2+流入を介してドパミン作動性神経変性が進行する可能性を検討した。パラコート（PQ）を黒質に投与すると、細胞内ROSと細胞外グルタミン酸の濃度増加は、若齢ラットと老齢ラット間で同程度に認められた。一方、老齢ラットでは若齢ラットと比べPQ投与に伴う黒質細胞内Zn2+上昇、および黒質ドパミン作動性神経変性の進行が有意に増加した。さらにPQ投与後の老齢ラットの神経変性は、細胞外金属イオンキレーターの同時投与により改善されたことから、加齢に伴う黒質ドパミン作動性神経変性の進行には、細胞外Zn2+が関与する可能性が示唆された。細胞外からのZn2+流入経路としてAMPA受容体に着目し、AMPA受容体活性化後の運動障害評価を行った。ラットの片側黒質緻密部にAMPAを投与した2週間後、アポモルフィン投与にて随意運動を亢進させたところ、異常な回転運動と共に、黒質ドパミン作動性神経変性を呈した。一方、細胞内Zn2+特異的キレーターの投与によりこれらの表現型の改善が認められた。以上から、内在的に発現するグルタミン酸受容体活性化は、細胞外Zn2+の流入を介してPD様症状を惹起する可能性が示唆された。