グリア細胞連関に着目した慢性脳低灌流の病態メカニズムの解明

聚焦胶质细胞相互作用阐明慢性脑灌注不足的病理机制

• 批准号: 20J20232
• 负责人: 抱 将史
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J20232/
• 关键词: 慢性脳低灌流; BCAS; アストロサイト; 血管性認知障害; 白質傷害; 認知機能障害; 活性化アストロサイト

認知症の発症、増悪の要因の1つに、慢性的に脳血流が低下した慢性脳低灌流状態が挙げられ、本病態モデルマウスとして両側総頸動脈狭窄処置 (BCAS) を用いた検討において、慢性脳低灌流により惹起される認知機能障害や白質傷害にグリア細胞の活性化が関与することが示唆されている。本研究では、慢性脳低灌流におけるグリア細胞連関を明らかにするために、グリア細胞の中でも最も豊富に脳内に存在するアストロサイトの機能解明を目指す。本研究では、遺伝子改変マウスや刺激薬を用いた検討により、本病態時のアストロサイトの制御分子としてTRPチャネルが関与することを明らかにした。また、BCAS処置により野生型マウスのアストロサイトで発現が増加し、上述のTRPチャネル欠損マウスでは変化しないあるサイトカインの中和抗体、阻害薬の投与により、BCAS処置後の病態が早期から認められたことから、本病態時においてアストロサイトで発現するあるサイトカインが保護的に機能していることが示唆された。さらに、慢性脳低灌流時に活性酸素種の関与が示唆されることから、H2O2を初代培養アストロサイトに処置したところ上述のあるサイトカインの遺伝子発現が増加し、さらにその培養上清により初代培養オリゴデンドロサイト前駆細胞 (OPC) の分化が促進された。また培養上清による分化作用はあるサイトカインの中和抗体により抑制された。本研究により、慢性脳低灌流による認知機能障害においてアストロサイトがOPCなどと連関し保護的に機能することが示唆された。

The main causes of cognitive disorders are chronic low blood flow and chronic hypoperfusion, and the underlying causes of cognitive impairment and linear injury are related to the activation of cells in patients with BCAS. This study aims to clarify the function of the cellular link between chronic hypoperfusion and chronic hypoperfusion. This study was conducted to investigate the effects of different stimuli on the development of the disease. In addition, BCAS treatment increases the occurrence of wild-type virus, the above-mentioned TRP generation loss decreases, and the neutralizing antibody and inhibitor release of BCAS treatment increase. In addition, the early detection of BCAS disease after BCAS treatment increases the occurrence of wild-type virus, and the protection function of BCAS disease after BCAS treatment increases. In addition, during chronic hypoperfusion, the relationship between active acid species and H2O2 in primary culture medium increased, and the differentiation of OPC cells in primary culture medium increased. The culture supernatant was inhibited by neutralizing antibodies. This study shows that chronic hypoperfusion can cause cognitive impairment, such as loss of function, loss of connectivity, and loss of function.

项目成果

マウス慢性脳低灌流モデルにおけるTRPA1の病態生理学的役割

TRPA1在小鼠慢性脑低灌注模型中的病理生理作用

• 发表时间: 2020
• 作者: 前川 鈴香;渡邊 裕之;飯國 慎平;抱 将史;松尾 凪紗;白川 久志;金子 周司;小野 正博;抱 将史，森嶋 美沙，戸堀 翔太，永安 一樹，白川 久志，金子 周司
• 通讯作者: 抱 将史，森嶋 美沙，戸堀 翔太，永安 一樹，白川 久志，金子 周司

The astrocytic TRPA1 channel plays a protective role in vascular cognitive impairment

星形细胞TRPA1通道在血管性认知障碍中发挥保护作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Masashi Kakae;Hiroki Nakajima;Shota Tobori;Ayaka Kawashita;Jun Miyanohara;Misa Morishima;Kazuki Nagayasu;Eiji Shigetomi;Schuichi Koizumi;Yasuo Mori;Hisashi Shirakawa;and Shuji Kaneko
• 通讯作者: and Shuji Kaneko

アストロサイトのTRPA1チャネルを介した血管性認知障害に対する内因性保護機能

星形胶质细胞 TRPA1 通道介导的针对血管性认知障碍的内在保护功能

• 发表时间: 2023
• 作者: 抱将史;中島弘貴;戸堀翔太;川下綾香;永安一樹;白川久志;金子周司
• 通讯作者: 金子周司

The protective role of TRPA1 in chronic cerebral hypoperfusion-induced cognitive impairment and white matter injury

TRPA1对慢性脑低灌注所致认知障碍和白质损伤的保护作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Masashi Kakae;Hiroki Nakajima;Shota Tobori;Misa Morishima;Kazuki Nagayasu;Hisashi Shirakawa;Shuji Kaneko
• 通讯作者: Shuji Kaneko

TRPA1 plays a protective role in cognitive impairment and white matter injury in chronic cerebral hypoperfusion

TRPA1在慢性脑低灌注认知障碍和白质损伤中发挥保护作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Masashi Kakae;Hiroki Nakajima;Misa Morishima;Shota Tobori;Kazuki Nagayasu;Hisashi Shirakawa;Shuji Kaneko
• 通讯作者: Shuji Kaneko