グリア細胞連関に着目した慢性脳低灌流の病態メカニズムの解明

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認知症の発症、増悪の要因の1つに、慢性的に脳血流が低下した慢性脳低灌流状態が挙げられ、本病態モデルマウスとして両側総頸動脈狭窄処置 (BCAS) を用いた検討において、慢性脳低灌流により惹起される認知機能障害や白質傷害にグリア細胞の活性化が関与することが示唆されている。本研究では、慢性脳低灌流におけるグリア細胞連関を明らかにするために、グリア細胞の中でも最も豊富に脳内に存在するアストロサイトの機能解明を目指す。本研究では、遺伝子改変マウスや刺激薬を用いた検討により、本病態時のアストロサイトの制御分子としてTRPチャネルが関与することを明らかにした。また、BCAS処置により野生型マウスのアストロサイトで発現が増加し、上述のTRPチャネル欠損マウスでは変化しないあるサイトカインの中和抗体、阻害薬の投与により、BCAS処置後の病態が早期から認められたことから、本病態時においてアストロサイトで発現するあるサイトカインが保護的に機能していることが示唆された。さらに、慢性脳低灌流時に活性酸素種の関与が示唆されることから、H2O2を初代培養アストロサイトに処置したところ上述のあるサイトカインの遺伝子発現が増加し、さらにその培養上清により初代培養オリゴデンドロサイト前駆細胞 (OPC) の分化が促進された。また培養上清による分化作用はあるサイトカインの中和抗体により抑制された。本研究により、慢性脳低灌流による認知機能障害においてアストロサイトがOPCなどと連関し保護的に機能することが示唆された。