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リボソームRNAの異常に起因するリボソーム分解系18S NRDの分子機構の解明

阐明核糖体RNA异常引起核糖体降解系统18S NRD的分子机制

基本信息

批准号：
20J20445
负责人：
LI SIHAN
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞内でリボソームがmRNA上のコドンを解読しタンパク質を合成する翻訳活動を担う。コドン解読活性を持たない機能欠損リボソームは、出芽酵母において18S Nonfunctional rRNA Decay (NRD)と呼ばれる機構によって分解・除去される。しかし、機能欠損リボソームに起因する翻訳異常の実体、およびそれが認識される分子機構は明らかとされていなかった。本研究は18S NRDの分子機構および生理的意義の解明を目的とした。一年目、二年目では、変異型18S rRNAである18S: A1755Cを保持する機能欠損リボソームが翻訳開始コドンで停滞すること、E3ユビキチンリガーゼMag2およびFap1によるリボソームタンパク質uS3の二段階のユビキチン化が18S NRDの惹起に必須であることを明らかにした。三年目は、リボソーム停滞と18S NRDの誘導との関連を調べるため、Mag2とFap1の基質特異性に着目して解析した。その結果、Mag2が翻訳速度の遅いリボソームを全般的に認識する可能性が示唆された一方、Fap1が単独のリボソームに特化した停滞感知因子であることを見出した。また、翻訳停滞に起因するリボソーム分解系の一般性を出芽酵母およびヒト培養細胞で検証した結果、異なる機序で翻訳を阻害する複数の薬剤が18S NRDの引き金であるuS3のユビキチン化を亢進させ、リボソーム小サブユニットの分解を引き起こすことが示唆された。本研究で解明した18S NRDの分子機構は、哺乳類における研究の基盤となり、リボソームの異常が原因となるリボソーム病の発症機序の解明、および薬剤投与がもたらすリボソームへの影響と副作用との関連等の理解につながると期待される。

In the cell, the expression of mRNA is responsible for the translation of mRNA. 18S Nonfunctional rRNA Decay (NRD) and 18S Nonfunctional rRNA Decay (NRD) in budding yeast The cause of the abnormality in the molecular mechanism is obvious. The purpose of this study is to elucidate the molecular mechanism and physiological significance of 18S NRD. 18S: A1755C: 18S: 18S: 1755C: 18S: 18S: 1755C: 18S: 18S: 3 years ago, the induction of NRD was regulated by MAG2 and FAP1. As a result, Mag2 has a general perception of the speed of rotation, and Fap1 has a unique perception of the speed of rotation. The cause of the breakdown of the system is a general, budding yeast and cell culture test results, a different mechanism, and a plurality of factors that inhibit the breakdown of the system. This study aims to clarify the molecular mechanism of 18S NRD, and to explore the basis for mammalian research, the causes of abnormalities, the mechanisms of disease development, and the effects of drug administration and side effects.