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次世代標的アイソトープ療法の開拓に向けたオージェ電子治療の効果検証

验证俄歇电子疗法对开发下一代靶向同位素疗法的有效性

基本信息

批准号：
20J20518
负责人：
尾幡穂乃香
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J20518/
关键词：
Auger電子 Pt-191 DNA 核医学白金標的アイソトープ療法

项目摘要

2022年度は，より少ない放射能で効果的に細胞死を引き起こすための戦略として、がん細胞内で増幅している細胞の生存に関与する遺伝子を標的とする分子の利用を検討した。このため、神経芽腫などで増幅されるMYCN遺伝子に結合するPIポリアミド分子（PIP）を選択し、191Pt標識化合物(191Pt-PIP-MYCN)を開発した。本標識化合物は所期のとおり、MYCN遺伝子が増幅している細胞株へ障害性を示し、MYCN遺伝子やその発現に影響を与えた。すなわち、DNAにランダムに結合させるのではなく、がん細胞生存に深く関わる遺伝子にAuger電子を作用させることで、同じ191Pt放射能で効率よく細胞障害を引き起こすことを見出した。最後に、191Pt標識化合物をがん細胞 (PSMA)を標的とするリガンドの191Pt標識化合物を開発し、評価を行った。体内分布を調べた結果、リガンドの特異性は一定レベル保たれていた一方で、191Ptのタンパク質結合率が高く、肝臓/脾臓/腎臓への集積量が腫瘍よりも数十倍高いことが明らかになった。インビボで機能させるための、化合物の血中安定性に関する知見を獲得した。以上より、研究期間内に191Pt標識化合物の製造技術を構築し、DNAに送達させるための化合物設計やAuger電子のDNA作用に関する指針を得た。DNA結合分子を用いて191Pt標識化合物をDNAに送達させた際に、191Ptが優れたDNA結合性・障害性を発揮する新知見を得たものであり、DNAを標的とするAuger電子治療の発展に貢献すると期待される。

In 2022, we will discuss the utilization of molecules related to cell survival and gene expression in cells with less radioactivity. The 191Pt identification compound (191Pt-PIP-MYCN) was developed in the presence of PI molecules (PIP). The identification compound has the effect of increasing the toxicity of MYCN gene in cell lines and the development of MYCN gene. DNA binding is important for cell survival, and 191Pt radioactivity is important for cell damage. Finally, the development and evaluation of 191Pt labeled compounds as targets for PSMA were carried out. In vivo distribution, the specificity of 191 Pt was higher than that of 191 Pt, and the accumulation of 191Pt in liver, spleen and kidney was dozens of times higher than that of 191 Pt. The function of the compound was investigated and the blood stability of the compound was investigated. During the above research period, the manufacturing process of 191Pt labeled compounds, DNA delivery, and the design of compounds related to Auger electrons were obtained. DNA binding molecules using 191Pt labeled compounds for DNA delivery, 191Pt for DNA binding, and the development of new knowledge on DNA binding and damage.