肝星細胞由来の分泌膜小胞の超精密分析を基盤とした老化に伴う肝疾患の病態解明

基于肝星状细胞分泌膜囊泡的超精密分析阐明衰老相关肝脏疾病的病理学

基本信息

  • 批准号:
    20J20625
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.98万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2020-04-24 至 2023-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

1)肝発癌に関する検討慢性炎症に伴う肝発癌の病態生理の解明の一端として、肝非実質細胞(星細胞)の細胞老化に伴って発現が増えてくるRNA編集酵素ADAR1に着目した研究を進めた。具体的にはまず、ADAR1の局在をモニターするためにADAR1のC端にHiBiTタグを融合させ、高感度にモニターできる系を樹立した。これによって細胞老化をきたした非実質細胞ではADAR1蛋白の発現が炎症刺激に伴って増え、これが非実質細胞から放出される細胞外小胞に含まれていることを同定した。さらに、この小胞が近隣の肝実質細胞に取り込まれて、その中で肝実質細胞に取り込まれたADAR1はRNA編集酵素として機能し、肝実質細胞内のRNAにA to I 変異を導入し、特に、肝臓での発癌・癌進展に関わることが既に報告されているAZIN1遺伝子の変異を惹起することを確認し、RNA編集機能を発揮することも示した。これらの成果は、非実質細胞と実質細胞の連関をつなぐものとして細胞外小胞が大切であり、中でもRNA編集酵素が実質細胞に取り込まれてRNA編集を起こすということが、RNA変異を惹起して肝発癌につながっている可能性が示唆され、成果を論文投稿中である。また老化した非実質細胞から放出される細胞外小胞上の、老化マーカータンパクの高感度な測定系を確立しつつある。2)膵癌の細胞外小胞による、癌悪液質に関する検討上記のような臓器内での作用だけではなく、細胞外小胞による遠隔臓器への作用を検討するために、膵癌細胞株の細胞外小胞を用いて、脂肪細胞への作用の検討も開始し、膵癌由来の細胞外小胞は脂肪の萎縮を惹起することを確認した。
1) Research on RNA editing enzyme ADAR1 related to liver cancer development is progressing in the study of pathological physiology of chronic inflammation associated with liver cancer development and cell aging associated with growth of liver non-essential cells (astrocytes). Specific to ADAR1, the C-terminal of ADAR 1 is Hi-BiT fusion, high sensitivity is established. The expression of ADAR1 protein in non-cytoplasmic cells is accompanied by an increase in inflammatory stimulation and an increase in extracellular vesicles released by non-cytoplasmic cells. In addition, ADAR1 RNA editing enzyme function in liver cells was confirmed by RNA A to I gene expression in liver cells, especially in liver cancer development. The results of this research are: non-cytoplasmic cells and cytoplasmic cells are connected, and extracellular small cells are cut, and RNA editing enzymes are extracted from cytoplasmic cells, and RNA editing is initiated. The possibility of RNA variation causing liver cancer is indicated. The results are submitted in the paper. A high sensitivity assay system for aging and non-cytoplasmic cell release was established. 2) The study of the role of extracellular vesicles in cancer cells, the role of extracellular vesicles in cancer cells, the role of adipocytes in cancer cells, and the role of extracellular vesicles in fat atrophy were confirmed.

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma with Smc5/6 complex deficiency is susceptible to PARP inhibitors
“Integrin-mediated Lipolysis by Pancreatic Cancer-Derived Extracellular Vesicles in Cancer-Associated Cachexia”
“胰腺癌衍生的细胞外囊泡在癌症相关恶病质中整合素介导的脂肪分解作用”
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Shibata C;Otsuka M.
  • 通讯作者:
    Otsuka M.
癌細胞由来細胞外小胞の特異的解析による膵癌患者における癌悪液質の病態生理解明
通过对癌细胞来源的细胞外囊泡的特异性分析阐明胰腺癌患者癌症恶病质的病理生理学
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    柴田智華子;大塚基之;藤城光弘.
  • 通讯作者:
    藤城光弘.
Aberrant expression of a novel circular RNA in pancreatic cancer
  • DOI:
    10.1038/s10038-020-00826-5
  • 发表时间:
    2020-09-03
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.5
  • 作者:
    Seimiya, Takahiro;Otsuka, Motoyuki;Koike, Kazuhiko
  • 通讯作者:
    Koike, Kazuhiko
Smaller extracellular vesicles are released from pancreatic cancer cells by the alteration of the lipid composition under low glucose conditions
在低葡萄糖条件下,通过脂质成分的改变,胰腺癌细胞释放出较小的细胞外囊泡
  • DOI:
    10.1016/j.bbrc.2022.11.040
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.1
  • 作者:
    Shibata Chikako;Otsuka Motoyuki;Seimiya Takahiro;Ishigaki Kazunaga;Miyakawa Yu;Kishikawa Takahiro;Fujishiro Mitsuhiro
  • 通讯作者:
    Fujishiro Mitsuhiro
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知道了