肝星細胞由来の分泌膜小胞の超精密分析を基盤とした老化に伴う肝疾患の病態解明

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１）肝発癌に関する検討慢性炎症に伴う肝発癌の病態生理の解明の一端として、肝非実質細胞（星細胞）の細胞老化に伴って発現が増えてくるRNA編集酵素ADAR1に着目した研究を進めた。具体的にはまず、ADAR1の局在をモニターするためにADAR1のC端にHiBiTタグを融合させ、高感度にモニターできる系を樹立した。これによって細胞老化をきたした非実質細胞ではADAR1蛋白の発現が炎症刺激に伴って増え、これが非実質細胞から放出される細胞外小胞に含まれていることを同定した。さらに、この小胞が近隣の肝実質細胞に取り込まれて、その中で肝実質細胞に取り込まれたADAR1はRNA編集酵素として機能し、肝実質細胞内のRNAにA to I 変異を導入し、特に、肝臓での発癌・癌進展に関わることが既に報告されているAZIN1遺伝子の変異を惹起することを確認し、RNA編集機能を発揮することも示した。これらの成果は、非実質細胞と実質細胞の連関をつなぐものとして細胞外小胞が大切であり、中でもRNA編集酵素が実質細胞に取り込まれてRNA編集を起こすということが、RNA変異を惹起して肝発癌につながっている可能性が示唆され、成果を論文投稿中である。また老化した非実質細胞から放出される細胞外小胞上の、老化マーカータンパクの高感度な測定系を確立しつつある。２)膵癌の細胞外小胞による、癌悪液質に関する検討上記のような臓器内での作用だけではなく、細胞外小胞による遠隔臓器への作用を検討するために、膵癌細胞株の細胞外小胞を用いて、脂肪細胞への作用の検討も開始し、膵癌由来の細胞外小胞は脂肪の萎縮を惹起することを確認した。