環状ペプチドを基盤とする遺伝子座特異的エピゲノム制御分子の創製

ポリコーム抑制複合体2 (PRC2) はヒストン H3 の27番目のリシン残基 (H3K27) をメチル化する酵素複合体であり、種々のガン細胞において PRC2 の機能獲得型変異、あるいは機能喪失型変異が報告されている。これまでの検討において、既知のヒストン由来鎖状ペプチドの短縮化および環化を行うことで、より強力な PRC2 活性促進作用を示す環状ペプチド PA を見出している。今年度は、環状ペプチドPAによるPRC2の活性化メカニズムを詳細に解析すべく、ペプチドPAが有する種々のアミノ酸残基を別のアミノ酸残基に変換することによる構造活性相関研究を実施した。その結果、ペプチドPAが有する２つの塩基性残基が活性に重要であることが明らかとなった。また、ペプチドPAとPRC2とのコンピューター上における結合モデルを作成し、本モデルを基にした分子動力学シミュレーションを実施した。シミュレーションの結果から、構造活性相関研究において活性に重要であると特定した２つの塩基性残基について、PRC2との結合に重要であるとともに、PRC2を活性型に維持する役割を有していることが示唆された。これらの結果は、今後の新規PRC2活性化剤の開発に向けた重要な知見となり得ると考えている。また、環状ペプチド PA が示す PRC2 活性促進作用の作用機序解明に向けた検討として、cryo-EMによるペプチドPAとPRC2との複合体の構造解析を実施している。今年度実施した分子動力学シミュレーションの結果と合わせ、より詳細な活性化メカニズムに関する分子的基盤の解明が期待される。

ポリコーム抑制複合体2 (PRC2) はヒストン H3 の27番目のリシン残基 (H3K27) をメチル化する酵素複合体であり、種々のガン細胞において PRC2 の機能獲得型変異、あるいは機能喪失型変異が報告されている。これまでの検討において、既知のヒストン由来鎖状ペプチドの短縮化および環化を行うことで、より強力な PRC2 活性促進作用を示す環状ペプチド PA を見出している。今年度は、環状ペプチドPAによるPRC2の活性化メカニズムを詳細に解析すべく、ペプチドPAが有する種々のアミノ酸残基を別のアミノ酸残基に変換することによる構造活性相関研究を実施した。その結果、ペプチドPAが有する２つの塩基性残基が活性に重要であることが明らかとなった。また、ペプチドPAとPRC2とのコンピューター上における結合モデルを作成し、本モデルを基にした分子動力学シミュレーションを実施した。シミュレーションの結果から、構造活性相関研究において活性に重要であると特定した２つの塩基性残基について、PRC2との結合に重要であるとともに、PRC2を活性型に維持する役割を有していることが示唆された。これらの結果は、今後の新規PRC2活性化剤の開発に向けた重要な知見となり得ると考えている。また、環状ペプチド PA が示す PRC2 活性促進作用の作用機序解明に向けた検討として、cryo-EMによるペプチドPAとPRC2との複合体の構造解析を実施している。今年度実施した分子動力学シミュレーションの結果と合わせ、より詳細な活性化メカニズムに関する分子的基盤の解明が期待される。