生理学的薬物動態モデリング手法による化学物質リスク評価のためのヒト体内動態予測

使用生理药代动力学建模方法预测人体药代动力学以进行化学风险评估

• 批准号: 20J21210
• 负责人: 三浦 智徳
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Showa Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J21210/
• 关键词: アニリン; 2,6-ジメチルアニリン; 生理学的薬物動態モデル; アニリン誘導体; ブロモベンゼン; ヒト肝細胞移植マウス; ヒトアルブミン mRNA

本研究ではヒト型モデル動物および簡易生理学的薬物動態（PBPK）モデルを活用し、血液毒性等が報告されるアニリン誘導体のヒトの経口曝露量と生体内濃度を双方向に予測し、ヒト体内動態を考慮した化学物質リスクを評価することを目的とした。ラット血中代謝消失の速やかなアニリンおよび遅い2,6-ジメチルアニリンをヒト肝細胞移植マウスの単回経口投与した際の血漿中濃度を測定した。これらを基に、主要動態パラメータ値（ka ,V1 およびCLh,int）をフィッティング計算により算出し、アニリンおよび2,6-ジメチルアニリンの動物PBPKモデルを構築し、化学物質の物質量から生体内濃度を前向きに予測することを可能とした。マウスおよびヒトの体重等を考慮し、動物モデルからヒトPBPKモデルに外挿した。アニリンおよび2,6-ジメチルアニリンのヒト尿中バイオモニタリング報告濃度はそれぞれ13.7および13.3 ng/mLと報告されている。構築したヒトPBPKモデルを用いて、これらの報告濃度を生活環境下での平均の濃度と仮定した際のアニリンおよび2,6-ジメチルアニリン反復経口曝露量を後ろ向きに予測したところ、それぞれ26および29 ug/kg/day であった。これらの経口曝露量は現行アニリンの耐容一日摂取量として報告されている7.0 ug/kg/dayを超過することが認められた。これらのことより、生活環境下でのアニリンおよび2,6-ジメチルアニリンの曝露により、ヒトに悪影響を及ぼす可能性は高いことが推察された。以上、ヒト型モデル動物と簡易PBPKモデルを組合せ、化学物質のヒト経口曝露量と生体内濃度を双方向に予測する本研究成果は、ベンゼン環を母核とした類縁化学物質のヒト肝代謝消失を考慮するリスク評価の新手法となることが期待される。物質の量と濃度の関係をこの研究領域に提供できた。

Type this study で は ヒ ト モ デ ル animal お よ び simple physiology 薬 content dynamic (PBPK) モ デ ル を use し, blood toxicity が report さ れ る ア ニ リ ン inductor の ヒ ト の 経 mouth exposed を と born in vivo concentration on both sides to に to し, ヒ ト body dynamic を consider し た chemicals リ ス ク を review 価 す る こ と を purpose と し た. ラ ッ ト disappear blood metabolic の speed や か な ア ニ リ ン お よ び 遅 い 2, 6 - ジ メ チ ル ア ニ リ ン を ヒ ト hepatocyte transplantation マ ウ ス の 単 経 mouth cast back and し た interstate の in plasma concentration determination を し た. こ れ ら を に, main dynamic パ ラ メ ー タ nt (ka, V1 お よ び CLh, int) を フ ィ ッ テ ィ ン グ computing に よ り calculate し, ア ニ リ ン お よ び 2, 6 - ジ メ チ ル ア ニ リ ン の animal PBPK モ デ ル を build し, chemical の quality か ら born in vivo concentration を forward き に be す る こ と を may と し た. Youdaoplaceholder1 ウスおよびヒト the weight of the ウスおよびヒト should be taken into account, and the animal モデ らヒト らヒト らヒトPBPKモデ に に に should be considered. ア ニ リ ン お よ び 2, 6 - ジ メ チ ル ア ニ リ ン の ヒ ト urine バ イ オ モ ニ タ リ ン グ report concentration は そ れ ぞ れ 13.7 お よ び 13.3 ng/mL と report さ れ て い る. Build し た ヒ ト PBPK モ デ ル を with い て, こ れ ら の report concentration を living environment で の average concentration of の と 仮 set し た interstate の ア ニ リ ン お よ び 2, 6 - ジ メ チ ル ア ニ リ ン 経 mouth repeatedly exposed after を ろ to き に be し た と こ ろ, そ れ ぞ れ 26 お よ び ug/kg/day 29 で あ っ た. こ れ ら の 経 mouth exposed は current ア ニ リ ン の resistance, volume 1, take quantity と し て report さ れ て い る 7.0 ug/kg/day を than す る こ と が recognize め ら れ た. こ れ ら の こ と よ り, living environment で の ア ニ リ ン お よ び 2, 6 - ジ メ チ ル ア ニ リ ン の exposure に よ り, ヒ ト に 悪 influence を and ぼ likely は す い こ と が push examine さ れ た. Type above, ヒ ト モ デ ル simple animal と PBPK モ デ ル を せ, chemical combination の ヒ ト 経 mouth exposed を と born in vivo concentration on both sides to に be す る は, this research results ベ ン ゼ ン ring を mother nucleus と し た class try chemicals の ヒ ト liver metabolism disappear を consider す る リ ス ク review 価 の new gimmick と な る こ と が expect さ れ る. The research field に provides で た た た on the relationship between the <s:1> amount of substance と and concentration <e:1>.

项目成果

Pharmacokinetics of primary oxidative metabolites of thalidomide in rats and in chimeric mice humanized with different human hepatocytes

沙利度胺初级氧化代谢物在大鼠和不同人肝细胞人源化的嵌合小鼠中的药代动力学

• DOI: 10.2131/jts.46.311
• 发表时间: 2021
• 期刊: The Journal of Toxicological Sciences
• 作者: Miura Tomonori;Uehara Shotaro;Shimizu Makiko;Suemizu Hiroshi;Yamazaki Hiroshi
• 通讯作者: Yamazaki Hiroshi

Roles of human cytochrome P450 1A2 in coumarin 3,4-epoxidation mediated by untreated hepatocytes and by those metabolically inactivated with furafylline in previously transplanted chimeric mice

人细胞色素 P450 1A2 在香豆素 3,4-环氧化中的作用，该作用由未经处理的肝细胞和先前移植的嵌合小鼠中用呋拉茶碱代谢灭活的肝细胞介导

• DOI: 10.2131/jts.46.525
• 发表时间: 2021
• 期刊: The Journal of Toxicological Sciences
• 作者: Miura Tomonori;Uehara Shotaro;Shimizu Makiko;Murayama Norie;Suemizu Hiroshi;Yamazaki Hiroshi
• 通讯作者: Yamazaki Hiroshi

Different Hepatic Concentrations of Bromobenzene, 1,2-Dibromobenzene, and 1,4-Dibromobenzene in Humanized-Liver Mice Predicted Using Simplified Physiologically Based Pharmacokinetic Models as Putative Markers of Toxicological Potential

使用简化的基于生理学的药代动力学模型作为毒理学潜力的假定标志物预测人源化肝小鼠中溴苯、1,2-二溴苯和 1,4-二溴苯的不同肝脏浓度

• DOI: 10.1021/acs.chemrestox.0c00387
• 发表时间: 2020
• 期刊: Chemical Research in Toxicology
• 影响因子: 4.1
• 作者: Miura Tomonori;Shimizu Makiko;Uehara Shotaro;Yoshizawa Manae;Nakano Ayane;Yanagi Mayu;Kamiya Yusuke;Murayama Norie;Suemizu Hiroshi;Yamazaki Hiroshi
• 通讯作者: Yamazaki Hiroshi

Hepatotoxicological potential of P-toluic acid in humanised-liver mice investigated using simplified physiologically based pharmacokinetic models

使用简化的基于生理学的药代动力学模型研究对甲基苯甲酸在人源化肝小鼠中的肝毒理学潜力

• DOI: 10.1080/00498254.2021.1908643
• 发表时间: 2021
• 期刊: Xenobiotica
• 影响因子: 1.8
• 作者: Miura Tomonori;Kamiya Yusuke;Uehara Shotaro;Murayama Norie;Shimizu Makiko;Suemizu Hiroshi;Yamazaki Hiroshi
• 通讯作者: Yamazaki Hiroshi

Forward and reverse dosimetry for aniline and 2,6-dimethylaniline in humans extrapolated from humanized-liver mouse data using simplified physiologically based pharmacokinetic models

使用简化的基于生理学的药代动力学模型从人源化肝脏小鼠数据推断出人体苯胺和 2,6-二甲基苯胺的正向和反向剂量测定

• DOI: 10.2131/jts.47.531
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Journal of Toxicological Sciences
• 作者: Miura Tomonori;Uehara Shotaro;Shimizu Makiko;Suemizu Hiroshi;Yamazaki Hiroshi
• 通讯作者: Yamazaki Hiroshi