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新規誘導法における患者由来iPS細胞を用いた前頭側頭型認知症の病態モデリング

采用新型诱导方法，使用患者来源的 iPS 细胞建立额颞叶痴呆的病理模型

基本信息

批准号：
20J21586
负责人：
佐藤月花
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

前頭側頭型認知症(FTD)は前頭葉・側頭葉を特異的に障害する神経変性疾患であるが、有効な治療法は未だ存在しない。家族性FTDの原因遺伝子として最も頻度が高いC9ORF72遺伝子は、GGGGCCという6塩基の繰り返し配列により細胞死が起きるが詳細なメカニズムは不明である。ヒトiPS細胞を用いた研究はFTDの病態解明に大きく貢献することが期待されるが、FTDの病態主座である前頭葉・側頭葉をiPS細胞から特異的かつ高効率に誘導する技術が開発されていない為に、FTDの病態を正確に再現する事は不可能であった。本研究では、iPS細胞から神経幹細胞を誘導する際にWnt,FGF8シグナル濃度勾配を操作し、前頭葉・側頭葉特異的な神経細胞の作出に成功した。更に、この誘導法を用いてC9ORF72遺伝子変異家族性FTD患者由来iPS細胞を用いたFTDの病態解析を開始した。ＦＴＤ患者由来ｉＰＳ細胞にてＲｅｐｅａｔ　ＰｒｉｍｅｄーＰＣＲ法を用いてＣ９ＯＲＦ７２リピート数の異常伸張が同定された。更に本研究では、誘導されたＦＴＤ患者由来前頭葉特異的神経細胞だけに、オートファジー機能やリソソーム機能の異常を検出し、実際のＦＴＤ臨床所行と合致する試験管内モデルの作成に成功している。また、ＦＴＤ患者由来神経細胞と健常者由来神経細胞にて、m R N AーSｅｑ解析により、網羅的な遺伝子発現解析を行い、様々な遺伝子発現変化が確認された。

Frontal lateral-head cognitive disorder (FTD) is a neurodegenerative disorder characterized by specific frontal and lateral lobe disorders. The most frequent genetic mutations of familial FTD are C9ORF72 genetic mutations, GGGGCC and 6 genetic mutations. iPS cells are used to study the large contribution of FTD to pathological resolution. It is expected that FTD's pathological main locus will be the anterior lobe and lateral lobe of FTD. iPS cells will be used to develop specific induction techniques for high efficiency. In this study, we successfully induced iPS cells and neurostem cells by Wnt,FGF-8 concentration matching, anterolateral lobe-specific neurostem cells. In addition, the induction method is used to analyze the pathological changes of FTD in patients with different FTD families from iPS cells. FTD patients derived from iPS cells Repeat primed PCR method using C9ORF72 abnormal amplification In addition, this study successfully induced FTD patients to have abnormal brain function due to the development of brain cells specific to the anterior lobe, and successfully established the intra-vascular cell test in conjunction with the clinical practice of FTD. The analysis of FTD patients 'and healthy patients' neurogenesis is carried out and the analysis of FTD patients 'neurogenesis and healthy patients' neurogenesis is confirmed.