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Elucidation of the sperm histone modification which changes in aging and influences the phenotype of the next generation

阐明精子组蛋白修饰在衰老过程中的变化并影响下一代表型

基本信息

批准号：
20J22054
负责人：
舘花美沙子
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、精巣内でのヒストン修飾酵素遺伝子の機能欠損もしくは機能増強を行うことにより生殖細胞特異的にヒストン修飾の加齢型変異を誘導するために、アデノ随伴ウイルス（AAV）を用いて精巣内で生殖細胞特異的にターゲット遺伝子の発現を制御する方法を確立することを試みた。その結果、作製したAAVを精細管へインジェクションすることによって、精巣内の細胞に感染させることに成功した。しかし、精巣内の体細胞への強い感染は確認されたものの、生殖細胞への高い感染率は得られず、当初の目的であった生殖細胞特異的なヒストン修飾酵素遺伝子の制御はできなかった。生殖細胞への感染率の向上が今後の課題である。また、神経発生に重要であり種々の分子と複合体を作りエピゲノムの変化ももたらす転写抑制因子REST/NRSFについて、ゲノム編集により標識タグを導入したマウスを用いて精巣での局在を確認し、加齢による変化について解析を行った。その結果、加齢マウスの精巣ではREST/NRSFの発現期間に変化がみられる可能性を発見した。同時に、加齢によりアポトーシスのシグナルが増加していることも確認した。さらに、精子から抽出したRNAをマイクロアレイにより解析したところ、加齢に伴い細胞死に関連するマイクロRNA（miRNA）の発現が増加していることが明らかになった。そのほか、神経系遺伝子の発現制御に関連するmiRNAも検出された。今後、これらのmiRNAの精巣・精子でのはたらきや、受精卵に持ち込まれた場合の機能などを詳細に検証することが必要となる。以上の結果から、精巣や精子において、加齢によりいくつものエピゲノム因子が変化していることが明らかとなった。これらがどのように次世代の発達に影響するのかを検証することにより、父親の加齢により発症リスクが上昇する疾患の新たなメカニズムの発見につながると考えられる。

In this study, we established a method to control the development of germ cell-specific gene expression by inducing functional impairment or functional enhancement of germ cell-specific gene modification and amplification of gene modification in sperm and sperm (AAV). As a result, AAV fine tube infection was successfully controlled. The high infection rate of somatic cells and germ cells in sperm cells was confirmed, and the control of germ cell-specific modification enzymes was determined. The infection rate of germ cells is rising. The molecular and complex functions of each species are important to the development of the brain, and the inhibition factors REST/NRSF are important to the development of the brain, and the process of identification and analysis is important to the development of the brain. As a result, we have discovered the possibility that the essence of REST/NRSF will change during its development. At the same time, we will increase the number of cases and confirm that The expression of miRNA (miRNA) in sperm cells has increased due to its association with cell death. MiRNA detection is associated with the development and control of neurotransmitters. In the future, it is necessary to examine the function of miRNA sperm and sperm in detail. The above results show that the sperm is in the middle of the sperm, and the sperm is in the middle of the sperm. This is the first time that a child has been born, and the next generation has been born.

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Detection of <scp>REST</scp> expression in the testis using epitope‐tag knock‐in mice generated by genome editing

使用基因组编辑生成的表位标签敲入小鼠检测睾丸中的 <scp>REST</scp> 表达

DOI：
10.1002/dvdy.417
发表时间：
2021
期刊：
Developmental Dynamics
影响因子：
2.5
作者：
Kimura Ryuichi;U. Inoue Yukiko;Kikkawa Takako;Tatehana Misako;Morimoto Yuki;Inada Hitoshi;Oki Shinya;Inoue Takayoshi;Osumi Noriko
通讯作者：
Osumi Noriko

マウスの雄性生殖系列細胞におけるヒストン修飾の加齢による変化

小鼠雄性生殖细胞组蛋白修饰的年龄相关变化