脂質関連分子による薬物動態と薬効の制御～PCSK9阻害薬の新規薬物間相互作用～

通过脂质相关分子控制药代动力学和药效 ~ PCSK9 抑制剂的新型药物相互作用 ~

• 批准号: 20J22648
• 负责人: 伊藤 紗代
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J22648/
• 关键词: 低密度リポタンパク質; 脂質異常症治療薬; PCSK9阻害薬

近年、低密度リポタンパク質（LDL）が、コレステロールや中性脂肪などの脂質のみならず、一部の脂溶性薬物においてもその運搬体として機能し、LDL受容体を介した薬物の組織移行に関わることが示された（Yamamoto et al., Sci Rep. 2017）。これを受けて、本研究では、LDL受容体を介して細胞内へ取り込まれた薬物の細胞内挙動・薬効強度を明らかにすること、脂質異常症治療薬の併用をはじめとする脂質代謝の変動が、薬物の体内動態及び薬効の強さに与える影響を明らかにすることを目的としている。令和4年度は、脂質代謝の変動が薬物動態に与える影響を明らかにするため、LDLに分布しやすい薬物と脂質異常症治療薬との併用試験を行った。野生型マウスを脂質異常症治療薬投与群と対照群に振り分け、1週間の事前投与後、両群に解析対象薬物（LDLに分布しやすい薬物）の飲水投与を開始した。4日目に血液を採取し、血清及びLDL分画を取得した。血清中脂質濃度、LDL分画中脂質濃度は、脂質異常症治療薬投与群において有意に減少し、脂質異常症治療薬による脂質代謝変動が確認された。次に、各試料中の解析対象薬物の濃度をLC-MS/MSにより測定したところ、脂質異常症治療薬投与群で血清中薬物濃度の顕著な低下が認められた。また、LDL分布率（LDL分画中薬物濃度/血清中薬物濃度）についても、脂質異常症治療薬投与群では対照群よりも有意に低下していた。本研究により、脂質異常症治療薬等によって引き起こされる脂質代謝の変動が、LDLに分布しやすい薬物の血清中濃度やLDL分布率を変動させることが示唆された。昨年度までに得られた、LDL分布型薬物と遊離型薬物の薬効強度に差が認められたin vitroでの結果をふまえると、血清中濃度の変動に加えて、LDL分布率の変動も薬効の強さに影響を与える可能性が考えられた。

In recent years, low-density lipoprotein (LDL) has been shown to be involved in the transport and function of some fat-soluble substances, including lipid, LDL receptor, and tissue migration of substances (Yamamoto et al., Sci Rep. 2017）。This study aims to clarify the role of LDL receptor in intracellular metabolism, the dynamics and effects of lipid metabolism, and the combination of lipid disorders therapy. In 2004, the study was conducted to investigate the effects of lipid metabolism on lipid dynamics and LDL distribution in patients with lipid disorders. wild-type lipid disorder treatment, administration, exposure, and administration of drinking water after administration, and analysis of target substances (LDL distribution) during a week 4. Blood, serum and LDL analysis Serum lipid concentration, LDL profile lipid concentration, lipid disorder treatment group intentionally decreased, lipid disorder treatment group lipid metabolism changes confirmed In addition, LC-MS/MS was used to determine the concentration of analyte in each sample, and the serum concentration of analyte in lipid disorder treatment group was determined to be low. LDL distribution ratio (LDL fraction concentration/serum concentration) is intentionally low for lipid disorder treatment and treatment groups. This study was conducted to investigate changes in lipid metabolism, LDL distribution, and LDL distribution in serum. In the past year, the concentration of LDL in serum increased, and the distribution rate of LDL increased.

项目成果

Hepatic Niemann-Pick C1-Like 1 exacerbates non-alcoholic fatty liver disease by re-absorbing specific biliary oxysterols.

• DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113877
• 发表时间: 2022-10
• 期刊: Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie
• 作者: Yoshihide Yamanashi;T. Takada;Yusuke Tanaka;Yutaka Ogata;Y. Toyoda;Sayo M Ito;Maiko Kitani;N. Oshida;Kosuke Okada;J. Shoda;H. Suzuki

Effect of co-administration of warfarin and prednisolone on anticoagulant therapy and its possible mechanism in relation to the Niemann-Pick C1-like 1-mediated pathway

华法林与泼尼松龙联合抗凝治疗的效果及其与Niemann-Pick C1-like 1介导通路相关的可能机制

• 发表时间: 2020
• 作者: Sayo M Ito;Yoshihide Yamanashi;Tappei Takada;Hiroshi Suzuki
• 通讯作者: Hiroshi Suzuki

肝臓のNPC1L1による酸化ステロールの胆汁排泄抑制と非アルコール性脂肪肝の増悪

肝NPC1L1抑制胆汁排泄氧化甾醇和加重非酒精性脂肪肝

• 发表时间: 2023
• 作者: 山梨義英;高田龍平;田中悠介;緒方裕;豊田優;伊藤紗代;木谷真依子;押田夏海;岡田浩介;正田純一;鈴木洋史
• 通讯作者: 鈴木洋史

脂溶性ビタミンの消化吸収とトランスポーター

脂溶性维生素和转运蛋白的消化和吸收

• 发表时间: 2020
• 作者: 高田龍平;山梨義英;伊藤（松岡）紗代;豊田優;山本武人;鈴木洋史
• 通讯作者: 鈴木洋史