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A novel mechanism for mechanosensation in muscle stem cells

肌肉干细胞机械感觉的新机制

基本信息

批准号：
20J22984
负责人：
平野航太郎
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

骨格筋に内在する幹細胞である筋衛星細胞は、骨格筋の再生に必須である。筋衛星細胞は周囲の変化を感知し活性化することで筋線維の修復・再生を行うことが想定されてきたが、その分子実態の全容は未だ明らかになっていない。特に、筋衛星細胞への物理的刺激の感知（細胞力覚）が重要な役割を果たすが、筋衛星細胞の細胞力覚機構の詳細は明らかになっていない。これまでに、筋衛星細胞にも発現する、細胞膜に膜張力が加わることによって活性化する機械受容イオンチャネルPIEZO1やTRPM7に着目し研究を行ってきた。前年度の研究においては、研究内容（細胞膜張力により活性化される機械受容イオンチャネルPIEZO1が骨格筋の再生能に重要な役割を果たすこと）をもとに、当該年度はその分子機構解明を目指した。その結果PIEZO1は骨格筋幹細胞の活性化、細胞遊走、および細胞増殖時に、低分子量Gタンパク質RhoA活性化を惹起し、適切な筋再生をもたらすことを明らかにした。さらに、筋衛星細胞における微小環境変化に着目し、単離幹細胞を硬さの異なる培養ディッシュ上で増殖させたところ、野生型では基質の硬さに応じた増殖能亢進が見られたのに対し、Piezo1欠損筋衛星細胞ではその変化が見られなかったことから、PIEZO1は筋衛星細胞が周辺組織の硬さを感知するために必要であることが見出した。上記研究と並行して、PIEZO以外の機械受容機構の役割解明のため、機械受容イオンチャネルTRPM7の解析を行った。また、当該年度ではTRPM7による筋幹細胞活性化の制御機構としてmTOR経路に着目した。単離筋線維上の筋衛星細胞でS6や4E-BPの活性化体を免疫染色法にて検出したところ、Trpm7欠損筋衛星細胞ではそれらの活性化が低下することを見出した。以上、TRPM7を介した細胞周期調節を介した、筋幹細胞活性化促進に関わる分子機構解明に成功した。

Stem cells are essential for the regeneration of skeletal muscle cells. Muscle satellite cells sense and activate changes in the periphery, and perform repair and regeneration of tendon dimensions. This is not a given, but the full content of the molecular reality is unclear. In particular, the perception of physical stimuli (cellular forces) in muscle satellite cells is an important factor in the development of muscle satellite cells. The study was carried out on the development and activation of PIEZO1 and TRPM7 in human satellite cells. In the past year, the research contents (cell membrane tension, activation of mechanical capacity, production of PIEZO1 and regeneration of bone and tendon) have been pointed out, and the molecular mechanism has been clarified in this year. The results showed that PIEZO1 cells were activated, cell migration, and cell proliferation. The activation of low molecular weight RhoA was stimulated, and the regeneration of muscle cells was improved. In addition, PIEZO1 has been found to be essential for the development of satellite cells in the environment. In this paper, the analysis of TRPM7 in mechanical capacity mechanism other than PIEZO is studied. In the current year, the regulatory mechanism for stem cell activation was established at TRPM7. The activation of S6 and 4E-BP in satellite cells was detected by immunostaining, and the activation of Trpm7 in satellite cells was decreased. TRPM7 is involved in the regulation of cell cycle, and the molecular mechanism involved in the activation of stem cells is successfully explained.