アルツハイマー病治療を目指した光酸素化触媒による凝集タウ動態制御

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前年度までの研究により、光酸素化された凝集タウは脳内から除去されることが明らかにされた。そのメカニズムとして、凝集タウを保持させた細胞に対して、光酸素化を施すと飢餓誘導時に凝集タウの分解がより促進することが明らかになった。以上から、光酸素化された凝集タウの分解にはオートファジーが関わっている可能性が示唆されていた。そこで、CRISPR/Cas9システムを用いてオートファジーに必須の遺伝子であるATG5をKDした細胞、また、マウスATG5を発現させたレスキュー細胞を用いて光酸素化された凝集タウの分解について評価した。3種類の細胞に対して凝集タウを保持させた後に、光酸素化を施すとmockでは凝集タウの分解が進み、KDでは凝集タウの分解が見られなくなり、レスキュー細胞では再び凝集タウの分解が進むことが明らかになった。以上から光酸素化された凝集タウの分解にはオートファジーが関連することが遺伝学的に示された。また、光酸素化を施した際にオートファゴソーム量の変化の有無についても確認したが有意な変化は見られなかった。以上から、光酸素化された凝集タウの分解にはオートファジー経路の中でも特にリソソーム中での分解が関与していることが示唆された。