Study on physiological role of sulfation metabolism: challenges on the synthesis of phenolic sulfates and functional evaluation

硫酸化代谢的生理作用研究：酚类硫酸盐合成的挑战及功能评价

• 批准号: 20K05881
• 负责人: 安田 伸
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K05881/
• 关键词: 硫酸化; フェノール性硫酸体; 代謝物; 合成; 機能性評価

本研究課題は、硫酸化代謝物の合成法の開発と、硫酸化代謝物の生理機能の有無や前駆体との活性差異を試験管ならびに培養細胞レベルで定量的に明らかにすることを目的としている。今年度は、下記の研究実績を得ることができた。Acetaminophen (APAP)およびp-aminophenol (p-AP)は、単純モノフェノール構造を有する類似化合物であり、薬物代謝の観点から硫酸転移酵素により硫酸化されて硫酸体となる。硫酸化は、一般に生体内物質および生体外異物の不活性化ならびに排泄を担うと考えられている。本研究では、APAPとp-APのO-硫酸体であるAPAPSとp-APSの抗酸化活性を調べ、それらの非硫酸体それぞれとの間で活性を比較した。その結果、APAPSはAPAPの約126分の1に相当する低い抗酸化活性を示した。一方、p-APSは非硫酸体であるp-APと同程度の強い活性を示した。次に、活性型ヒト顆粒球様好中球モデル細胞を用いて、細胞のO2-ラジカル産生に及ぼすこれら化合物の抑制作用を調べた。その結果、ここでも同様の傾向が得られ、とくにp-APSはp-APと同程度の活性を示した。複数の他の類似化合物を用いて構造活性相関を検証した結果、APAPSの「アセトアミド基」よりもp-APSの「アミノ基」が高い活性に寄与していた。以上より、活性部位となる「アミノ基」を有するフェノール性化合物においては、硫酸化が必ずしも抗酸化活性を低下させるとは限らない場合があることを初めて見出した。

该研究主题旨在开发一种合成硫酸化代谢物的方法，并定量阐明硫酸化代谢物的生理功能的存在或不存在，及其在试管和培养细胞中与前体的活性差异。今年，我们能够获得以下研究结果：对乙酰氨基酚（APAP）和P-氨基酚（P-AP）是具有简单单苯酚结构的类似物，并且从药物代谢的角度从硫酸盐转移酶硫酸盐转移硫酸盐形成硫酸盐形式。通常认为硫酸盐是导致体内材料和体内异物的失活和排泄的原因。在这项研究中，我们研究了APAP和P-AP，APAP和P-AP的O-硫酸盐的抗氧化活性，并比较了其非硫酸之间的活性。结果，APAP显示出低抗氧化活性，该活性约为APAP的126个。另一方面，P-APS表现出与非硫酸P-AP相似的强活性。接下来，使用活性人类肉芽细胞中性粒细胞模型细胞研究了这些化合物对细胞中O2激进产生的抑制作用。结果，这里获得了类似的趋势，P-APS尤其显示与P-AP相似的活性。在使用其他多个类似物验证结构活性关系后，P-AP的氨基群比乙酰胺APAPS的活性更高。从上述过程中，首次发现硫酸盐不一定会减少具有活性位点的“氨基组”的酚类化合物中的抗氧化活性。

项目成果

937ヒト分化マクロファージの細胞内酸化レベルと貪食能に及ぼす硫酸化代謝物Indoxyl Sulfateの影響

937 硫酸化代谢物硫酸吲哚酚对人分化巨噬细胞细胞内氧化水平和吞噬能力的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 岩本若菜;森田千紘;瀬尾優太;後藤優貴;上田裕人;平野将司;小野政輝;木下英樹;黒木勝久;榊原陽一;水光正仁;安田伸
• 通讯作者: 安田伸

ヒトマクロファージ細胞モデルを用いた貪食作用に及ぼす尿毒素インドキシル硫酸の影響

使用人巨噬细胞模型研究尿毒症毒素硫酸吲哚酚对吞噬作用的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 安田伸;堤秀平;森田千紘;岩本若菜;上田裕人;木下英樹;小野政輝;黒木勝久;榊原陽一;水光正仁
• 通讯作者: 水光正仁

Effects of indole and indoxyl on the intracellular oxidation level and phagocytic activity of differentiated HL-60 human macrophage cells.

• DOI: 10.2131/jts.45.569
• 发表时间: 2020
• 期刊: The Journal of toxicological sciences
• 作者: Shuhei Tsutsumi;Y. Tokunaga;S. Shimizu;H. Kinoshita;M. Ono;K. Kurogi;Y. Sakakibara;M. Suiko;Ming-Cheh Liu;S. Yasuda

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