Elucidation of the principles of formation of the Alzheimer's disease-related complex using nucleotide and peptide tools

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アルツハイマー病患者の脳にはアミロイドβペプチド(Aβ)からなる繊維が蓄積することが知られる。一方で、記憶・学習障害の原因は繊維となったAβではなく、溶解性のAβであることが示唆されている。溶解性Aβは神経細胞表面に提示されたプリオン蛋白質(PrPC)に結合する。これにより、記憶・学習障害に連関するシグナルが伝達されると考えられている。我々はこれまでに、Aβの繊維化を抑制するペプチド、及びPrPCに強く結合する抗PrPC RNAアプタマーを見出しており、本研究ではこれらを使って、溶解性AβとPrPCとの複合体、及びAβ繊維の形成原理を解明することを目指している。溶解性Aβと抗PrPC RNAアプタマーのシナプス可塑性に対する影響を調べるため、マウスの海馬薄切片を使った電気生理学実験を開始し、条件検討を続けてきた。今年度は、溶解性Aβがシナプス可塑性を減弱させること、抗PrPC RNAアプタマーがこの減弱を回復させること等を示唆する結果を得た。他方、抗PrPC RNAアプタマーを含め、さまざまなRNAアプタマーの特性を調べる方法論の確立と、得られた情報に基づいてRNAアプタマーの機能を高度化する研究も進めた。まず、RNAアプタマーが機能を発揮する上で重要となる分子運動を試験管内または細胞内で計測し、原子レベル分解能の情報が得られる手法を開発した。具体的には、生きたヒト細胞内に導入した核酸の塩基対の開閉運動が調べられるin-NMR法を開発した。それにより、二重鎖及び四重鎖構造の塩基対の開く頻度が細胞内では上がっていることの証拠が得られた。抗PrPC RNAアプタマーは四重鎖構造を形成しているため、その運動性を理解することで機能発現メカニズムの解明、及びさらなる機能高度化に向けた情報が得られると期待される。開発したin-cell NMR法に関して、論文(Nature Commun. 2022, Chem. Commun. 2022)や学会等で報告した。