Pathologie hyperaktive Mutanten des Transkriptionsfaktors STAT1

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Ziel des beantragten Forschungsprojektes ist die Klärung der Rolle des Transkriptionsfaktors STAT1 (Signaltransduktor und Aktivator der Transkription 1) in der Pathogenese der viralen Myokarditis. Mit Hilfe von Punktmutationen sollen die Auswirkungen einer Hyperaktivierung von STAT1 in isolierten Kardiomyozyten und im Myokardgewebe von Virus-infizierten Mäusen untersucht werden. Aus eigenen Vorarbeiten wurden zwei Punktmutanten von STAT1 charakterisiert, die gegenüber dem Wildtyp-Protein an einem kritischen Tyrosinrest hyperphosphoryliert sind, aber sich in ihrer Fähigkeit zur kooperativen DNA-Bindung unterscheiden. Unter Verwendung dieser Mutanten sollen differentiell transkripierte Zielgene von STAT1 identifiziert werden, um damit den Einfluß der Tetramerstabilisierung bei der Zielgen- Erkennung zu klären. Am Modell der experimentellen, Virus-induzierten Myokarditis wird die Fähigkeit von hyperaktiven STAT1-Mutanten zur Hemmung der myokardialen Virusreplikation und Beeinflussung der lymphozytären Infiltration bestimmt. Gefragt wird nach dem Beitrag von STAT1 an der Begrenzung und Kontrolle der zellulären Antwort auf eindringende Pathogene. Sollten sich hier Unterschiede in der biologischen Antwort hinsichtlich Mortalität und klinischem Verlauf einer Virusinduzierten Myokarditis ergeben, werden im weiteren solche STAT1-regulierten Genprodukte eingehender untersucht, deren Transkription für eine effektive Bekämpfung der Virusvermehrung benötigt wird.