Unraveling mechanism of pathogenesis in CHAREGE syndrome using iPSC-derived brain organoid

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CHARGE症候群はクロマチンリモデリング因子CHD7の変異を原因とし、複数の臓器における発達異常や発生異常が見出される疾患である。CHD7は中枢神経系に存在する神経前駆細胞においてエンハンサー制御を司る遺伝子であり、その標的領域におけるエピゲノム制御の本態の解明はヒト神経発生を理解する上で重要であると考えられる。本研究ではヒトiPS細胞を用いた手法を採用し、CHARGE症候群患者由来iPS細胞を用いた脳オルガノイドにおいて組織学的異常を見出している。また、分子機構の解明としては1細胞レベルでの解析を可能とする1細胞RNA-Seqや1細胞ATAC-Seqの手法を採用している。本年度はCHD7の細胞特異的な標的の制御機構として組織特異的なpioneer因子と結合を介してエンハンサー制御を規定することを報告した。また、昨年度確立した脳オルガノイド成熟化手法を用いた解析を実施し、従来法では解析が難しかったグリア系細胞に与える影響の解析を開始した。CHD7の共役因子として見出した因子に関しては表現型解析の過程で核内局在が相分離により規定される可能性を見出した。特にエンハンサー領域に与える影響が大きいことから、今後はCHD7の活性制御との関連を解析する。