多検体日本人口腔癌のエクソーム解析に基づく移植マウスモデルを用いた発がん機構解析

基于多样本日本口腔癌外显子组分析的移植小鼠模型致癌机制分析

基本信息

批准号：
19H03855
负责人：
太田嘉英
金额：
$ 10.9万
依托单位：
Tokai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

口腔扁平上皮癌（OSCC）の特異的なバイオマーカーや標的分子は同定されていない。申請者らは、本邦で初めてのOSCCの大規模体細胞変異解析を行い、NOTCH1およびFATファミリー1を中心に発がん候補遺伝子の変異を発表した（BBRC 2014など）。さらに、OSCC患者より発見した複数の変異型NOTCH1発現細胞を樹立し、野生型では腫瘍化に、まず１種の変異型では腫瘍抑制に機能することを報告した（Oncol Rep 2017）。固形腫瘍でのNOTCH経路は腫瘍化・腫瘍抑制化双方の報告があるが、申請者は現在のところ腫瘍化因子と捉え、NOTCHはOSCCの標的因子となり得ると考えている。生体レベルでのNOTCHの腫瘍原性を明らかにすることを目的とし、患者腫瘍移植マウス（PDX）モデルの樹立を行う。移植する臨床標本に対する網羅解析をまず行い、遺伝学的なプロファイルを解明する。これにより、遺伝学的プロファイルが明らかとなった腫瘍のPDXモデルを樹立することができ、生体再現性の高いtranslational researchを行うことが出来る。次に、樹立したPDXモデルを用いて、NOTCHを中心としたin vivoでの機能解析を行う。最終的には、OSCC新規治療法開発を目指している。

尚未鉴定出针对口服鳞状细胞癌（OSCC）的特定生物标志物或靶分子。申请人在日本对OSCC进行了首次大规模的体细胞突变分析，并宣布了候选癌症基因的突变，主要是Notch1和Fat家族1（例如BBRC 2014）。此外，我们建立了由OSCC患者发现的多个表达突变体Notch1的细胞，并报告说它们在野生型肿瘤发生中起作用，并且在一种突变类型中，它在肿瘤抑制中起作用（Oncol Rep 2017）。尽管据报道，实体瘤的缺口途径既是肿瘤的和肿瘤的抑制作用，但申请人当前将其视为肿瘤烯化因子，并认为Notch可能是OSCC的目标因素。目的是阐明在生物学水平上缺口的肿瘤性，并建立了患者肿瘤植入（PDX）的模型。首先将对要移植的临床标本进行全面分析，以阐明遗传特征。这允许建立肿瘤的PDX模型，该模型揭示其遗传特征，并可以进行高生物可生育性的翻译研究。接下来，使用已建立的PDX模型在体内进行功能分析。最终，该公司旨在为OSCC开发新的治疗方法。