Cooking oil-derived hydroxynonenal and lifestyle-related diseases

食用油衍生的羟基壬烯醛与生活方式相关疾病

• 批准号: 19H04029
• 负责人: 山嶋 哲盛
• 金额: $ 10.9万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H04029/
• 关键词: サラダ油; ヒドロキシノネナール; 生活習慣病; 細胞死; リソソーム; 非アルコール性脂肪肝炎; ALDH2; Alda-1; カテプシン; Hsp70.1; カルパイン; ランゲルハンス島; β細胞; μ-カルパイン; GPR109A; ペルオキシゾーム; ニホンザル; 視床下部; 肝臓; 膵臓; アルツハイマー病; 非アルコール性脂肪性肝炎; ２型糖尿病; カルパインーカテプシン仮説

従来、生活習慣病の発症に関わる原因物質として、ヒドロキシノネナール（HNE）という「食用油が含有するリノール酸に由来する過酸化脂質」に着目し研究を行ってきた。令和４年度は、HNEの代謝酵素であるアルデヒド・デヒドロゲナーゼ2（ALDH2）を活性化するAlda-1を用いて、HNEが惹起した非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に類似した肝細胞変性の抑制効果について検索した。すなわち、ω６系の多価不飽和脂肪酸の過酸化物であるHNEが、肝細胞内のリソソーム膜を損傷させることで漏出したカテプシンが細胞死を引き起こすことをin vivo / in vitroの系で証明した。その結果、①無治療群の肝組織には脂肪滴が沈着し、肝細胞の細胞質にHNEの沈着がみられた。免疫蛍光染色では、細胞質内にLAMP2とカテプシンBが拡散していた。電顕による観察ではリソソームの膜が断裂し、内容物が放出されている所見がみられ、この所見と一致した。ミトコンドリアは円形に変形し極性を失い、クリスタが消失し内部に結晶物がみられた。粗面小胞体は著明な変性を示し、膜の一部は異常なミトコンドリアを取り囲み、オートファゴソームを形成していた。グリコーゲン顆粒も減少し、肝細胞の変性が推定された。しかし、Alda-1を腹腔内投与したNASHモデルでは、HNEの沈着・リソソーム膜の破壊・細胞内小器官の変性・肝細胞変性は有意に抑制されていた。②培養細胞においても同様の所見が観察され、Alda-1を付加することでHNEによる細胞死が有意に抑制されていた。まとめ：HNEは生体肝組織と培養肝細胞においてリソソームの膜を損傷し、細胞内小器官のみならず、肝細胞自体の変性と壊死を惹起していた。ALDH2のアゴニストとしてHNEをスカベンジし得るAlda-1によってこの細胞変性は有意に阻害された。

Causes of lifestyle-related diseases include substances related to lifestyle-related diseases, HNE (HNE)いう「Eating oil contains するリノールににするperacidified lipid」に目し Research を行ってきた. Reiwa 4th year, HNE's metabolic enzyme activation enzyme Alda-1 The use of HNE and HNE to cause non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is similar to the inhibitory effect of HNE on liver cell degeneration.すなわち, ω6-based polyunsaturated fatty acid peracid product であるHNEが, and のリソ in liver cellsソームを Damage させることでLeakage したカテプシンが Cell Death をinduced こすことをin The relationship between vivo / in vitro has not been proven. Results: ① In the untreated group, fat droplets were deposited in the liver tissue and HNE was deposited in the cytoplasm of the liver cells. Immunofluorescence staining showed that LAMP2 was detected in the cytoplasm. The film is broken and the contents are released, and the contents are consistent with what you see.ミトコンドリアは円shaped に変shaped しpolar をlost い, クリスタが し internal にcrystalline がみられた. The rough cell body is clear and the nature of the membrane is clear, and the membrane part is abnormal. The reduction of the グリコーゲン granules and the estimation of liver cell damage are the result.しかし、Alda-1をIntraperitoneal administration of したNASHモデルでは、HNEのcalm・リDestruction of membranes, damage to small intracellular organs, and damage to liver cells can be inhibited intentionally. ②Cultivation of cells is done with the same 様のseeing, and Alda-1 is added with することでHNE, cell death is done intentionally, and inhibition is done されていた.まとめ: HNE is a damage to the living liver tissue and cultured liver cells, and the membrane is damagedし, the damage caused by small intracellular organs, and the autologous damage caused by liver cells. ALDH2's HNE's HNE's properties are blocked.

项目成果

Mechanism of Adult Neurogenesis/MaxPlanck Institute (Goettingen)(ドイツ)

成人神经发生机制/马克斯普朗克研究所（哥廷根）（德国）

アルツハイマー病を予防し得る酢酸菌サプリ

醋杆菌补充剂可预防阿尔茨海默病

• 发表时间: 2020
• 期刊: 食と医療
• 作者: Kishigami Keiko;Kanehisa Hiroaki;Qi Shumeng;Arimitsu Takuma;Miyachi Motohiko;Iemitsu Motoyuki;Sanada Kiyoshi;山嶋哲盛
• 通讯作者: 山嶋哲盛

Hydroxynonenal makes Alzheimer Pathology without Amyloid β: Which is a Real Culprit?

羟基壬烯醛在没有β淀粉样蛋白的情况下导致阿尔茨海默病病理学：哪个是真正的罪魁祸首？

• 发表时间: 2021
• 期刊: J Alzheimers Dis Parkinsonism
• 作者: Emi Kondo;Keisuke Shiose;Hiroyuki Sagayama;Keiko Motonaga;Mio Nishimaki;Daichi Yamashita;Akiko Kamei;Kohei Nakajima;Shigeki Nishiguchi;Hideyuki Takahashi;Tetsumori Yamashima
• 通讯作者: Tetsumori Yamashima

Adult Neurogenesis of the Primates/Valna Medical School(ブルガリア)

灵长类动物的成人神经发生/瓦尔纳医学院（保加利亚）

Vegetable Oil-derived ‘Hydroxynonenal’ Causes Diverse Cell Death Possibly Leading to Alzheimer’s and Related Lifestyle Diseases

植物油衍生的“羟基壬烯醛”导致多种细胞死亡，可能导致阿尔茨海默病和相关的生活方式疾病

• 发表时间: 2020
• 期刊: Journal of Alzheimer's Disease & Parkinsonism
• 作者: Tetsumori Yamashima;Piyakarn Boontem;Hiroki Shimizu;Tsuguhito Ota;Mitsuru Kikuchi;Tatsuya Yamashita;Eishiro Mizukoshi;Shuichi Kaneko
• 通讯作者: Shuichi Kaneko