Cooking oil-derived hydroxynonenal and lifestyle-related diseases

食用油衍生的羟基壬烯醛与生活方式相关疾病

• 批准号: 19H04029
• 负责人: 山嶋 哲盛
• 金额: $ 10.9万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H04029/
• 关键词: サラダ油; ヒドロキシノネナール; 生活習慣病; 細胞死; リソソーム; 非アルコール性脂肪肝炎; ALDH2; Alda-1; カテプシン; Hsp70.1; カルパイン; ランゲルハンス島; β細胞; μ-カルパイン; GPR109A; ペルオキシゾーム; ニホンザル; 視床下部; 肝臓; 膵臓; アルツハイマー病; 非アルコール性脂肪性肝炎; ２型糖尿病; カルパインーカテプシン仮説

従来、生活習慣病の発症に関わる原因物質として、ヒドロキシノネナール（HNE）という「食用油が含有するリノール酸に由来する過酸化脂質」に着目し研究を行ってきた。令和４年度は、HNEの代謝酵素であるアルデヒド・デヒドロゲナーゼ2（ALDH2）を活性化するAlda-1を用いて、HNEが惹起した非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に類似した肝細胞変性の抑制効果について検索した。すなわち、ω６系の多価不飽和脂肪酸の過酸化物であるHNEが、肝細胞内のリソソーム膜を損傷させることで漏出したカテプシンが細胞死を引き起こすことをin vivo / in vitroの系で証明した。その結果、①無治療群の肝組織には脂肪滴が沈着し、肝細胞の細胞質にHNEの沈着がみられた。免疫蛍光染色では、細胞質内にLAMP2とカテプシンBが拡散していた。電顕による観察ではリソソームの膜が断裂し、内容物が放出されている所見がみられ、この所見と一致した。ミトコンドリアは円形に変形し極性を失い、クリスタが消失し内部に結晶物がみられた。粗面小胞体は著明な変性を示し、膜の一部は異常なミトコンドリアを取り囲み、オートファゴソームを形成していた。グリコーゲン顆粒も減少し、肝細胞の変性が推定された。しかし、Alda-1を腹腔内投与したNASHモデルでは、HNEの沈着・リソソーム膜の破壊・細胞内小器官の変性・肝細胞変性は有意に抑制されていた。②培養細胞においても同様の所見が観察され、Alda-1を付加することでHNEによる細胞死が有意に抑制されていた。まとめ：HNEは生体肝組織と培養肝細胞においてリソソームの膜を損傷し、細胞内小器官のみならず、肝細胞自体の変性と壊死を惹起していた。ALDH2のアゴニストとしてHNEをスカベンジし得るAlda-1によってこの細胞変性は有意に阻害された。

従, lifestyle disease の 発 disease に masato わ る reason material と し て, ヒ ド ロ キ シ ノ ネ ナ ー ル (Alexandra bohne) と い う "edible oil containing が す る リ ノ ー ル acid に origin す る acidification lipid" に the mesh line し research を っ て き た. And 4 year は, Alexandra bohne の metabolic enzyme で あ る ア ル デ ヒ ド · デ ヒ ド ロ ゲ ナ ー ゼ 2 (ALDH2) を activeness す る を Alda - 1 with い て, Alexandra bohne が provoked し た non ア ル コ ー ル sex fat hepatitis (NASH) に similar し た の inhibiting liver cells - sex services fruit に つ い て 検 cable し た. す な わ ち, omega 6 の 価 more unsaturated fatty acid content で acidification passes の あ る Alexandra bohne が, liver cell の リ ソ ソ ー を ム membrane damage さ せ る こ と で leakage し た カ テ プ シ ン が cell death を led き up こ す こ と を in vivo/in vitro の is で prove し た. Youdaoplaceholder0 <s:1> results: ① untreated group <s:1> liver tissue に そ fat droplets が adhered to, liver cell <s:1> cytoplasm にHNE <s:1> adhered to がみられた. Immuno蛍 light staining で た, in the cytoplasm にLAMP2とカテプシ <s:1> Bが拡 scattering <s:1> て た た た. Electric 顕 に よ る 観 examine で は リ ソ ソ ー ム の membrane し が fracture, contents が release さ れ て い る seen が み ら れ, こ と の see consistent し た. Youdaoplaceholder0 トコ ドリア ドリア ドリア in the shape of a ring に in the shape of a variable station, the polarity of the station を is lost がみられた, and the crystalline substances inside the station に disappear. Rough surface vesicular body は zhao Ming な - は の を し, membrane for a abnormal な ミ ト コ ン ド リ ア を take り 囲 み, オ ー ト フ ァ ゴ ソ ー ム を form し て い た. Youdaoplaceholder0 グリコ ゲ ゲ <s:1> granule グリコ reduction ゲ, hepatocyte <s:1> variability が presumption された. し か し, を Alda - 1 for the abdominal cavity and し た NASH モ デ ル で は, Alexandra bohne の shen, the リ ソ ソ ー ム membrane の broken 壊, intracellular small organ の - sex, liver cell - は intentionally に inhibit さ れ て い た. Cultivate cells に お い て も with others seen の が 観 examine さ を れ, Alda - 1 plus す る こ と で Alexandra bohne に よ る cell death が intentionally に inhibit さ れ て い た. ま と め : Alexandra bohne は raw body liver tissue と culture hepatocytes に お い て リ ソ ソ ー ム し を の membrane damage, small cell organs の み な ら ず, liver cells autograft の - sex と 壊 die を provoked し て い た. ALDH2 の ア ゴ ニ ス ト と し て Alexandra bohne を ス カ ベ ン ジ し have る Alda - 1 に よ っ て こ の cell - は intentionally に resistance against さ れ た.

项目成果

Mechanism of Adult Neurogenesis/MaxPlanck Institute (Goettingen)(ドイツ)

成人神经发生机制/马克斯普朗克研究所（哥廷根）（德国）

アルツハイマー病を予防し得る酢酸菌サプリ

醋杆菌补充剂可预防阿尔茨海默病

• 发表时间: 2020
• 期刊: 食と医療
• 作者: Kishigami Keiko;Kanehisa Hiroaki;Qi Shumeng;Arimitsu Takuma;Miyachi Motohiko;Iemitsu Motoyuki;Sanada Kiyoshi;山嶋哲盛
• 通讯作者: 山嶋哲盛

Hydroxynonenal makes Alzheimer Pathology without Amyloid β: Which is a Real Culprit?

羟基壬烯醛在没有β淀粉样蛋白的情况下导致阿尔茨海默病病理学：哪个是真正的罪魁祸首？

• 发表时间: 2021
• 期刊: J Alzheimers Dis Parkinsonism
• 作者: Emi Kondo;Keisuke Shiose;Hiroyuki Sagayama;Keiko Motonaga;Mio Nishimaki;Daichi Yamashita;Akiko Kamei;Kohei Nakajima;Shigeki Nishiguchi;Hideyuki Takahashi;Tetsumori Yamashima
• 通讯作者: Tetsumori Yamashima

Adult Neurogenesis of the Primates/Valna Medical School(ブルガリア)

灵长类动物的成人神经发生/瓦尔纳医学院（保加利亚）

Vegetable Oil-derived ‘Hydroxynonenal’ Causes Diverse Cell Death Possibly Leading to Alzheimer’s and Related Lifestyle Diseases

植物油衍生的“羟基壬烯醛”导致多种细胞死亡，可能导致阿尔茨海默病和相关的生活方式疾病

• 发表时间: 2020
• 期刊: Journal of Alzheimer's Disease & Parkinsonism
• 作者: Tetsumori Yamashima;Piyakarn Boontem;Hiroki Shimizu;Tsuguhito Ota;Mitsuru Kikuchi;Tatsuya Yamashita;Eishiro Mizukoshi;Shuichi Kaneko
• 通讯作者: Shuichi Kaneko