Effects of Oxidative Stress on the Solubility of HRD1, a Ubiquitin Ligase Implicated in Alzheimer's Disease.

氧化应激对 HRD1（一种与阿尔茨海默病有关的泛素连接酶）溶解度的影响。

• 批准号: 23790095
• 负责人: KANEKO Masayuki
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Gifu Pharmaceutical University (2012-2013)Chiba Institute of Science (2011)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23790095/
• 关键词: 小胞体ストレス; ERAD; アルツハイマー病; 酸化ストレス; 不溶化; アミロイドβ; ユビキチンリガーゼ; HRD1; 4-ヒドロキシノネナール; 質量分析; ノックアウトマウス; ＥＲＡＤ; タウ; 凝集体

The E3 ubiquitin ligase HRD1 is found in the endoplasmic reticulum membrane (ER) of brain neurons and is involved in ER-associated degradation. We previously demonstrated that suppression of HRD1 expression in neurons causes accumulation of amyloid precursor protein, resulting in amyloid beta (Abeta) production associated with ER stress and apoptosis. Furthermore, HRD1 levels are significantly decreased in the cerebral cortex of Alzheimer's disease (AD) patients because of its insolubility. The mechanisms that affect HRD1 solubility are not well understood. We here show that HRD1 protein was insolubilized by oxidative stress. Furthermore, we reveal that modifications of HRD1 by 4-hydroxy-2-nonenal decreases HRD1 solubility and the oxidative stress led to the accumulation of HRD1 into the aggresome. Thus, oxidative stress-induced HRD1 insolubilization might be involved in a vicious cycle of increased Abeta production and Abeta-induced oxidative stress in AD pathogenesis.

E3 泛素连接酶 HRD1 存在于脑神经元的内质网膜 (ER) 中，并参与 ER 相关的降解。我们之前证明，抑制神经元中 HRD1 的表达会导致淀粉样前体蛋白的积累，从而导致与 ER 应激和细胞凋亡相关的β淀粉样蛋白 (Abeta) 的产生。此外，由于HRD1的不溶性，阿尔茨海默病（AD）患者大脑皮层中的HRD1水平显着降低。影响 HRD1 溶解度的机制尚不清楚。我们在此表明​​ HRD1 蛋白因氧化应激而无法溶解。此外，我们发现 4-羟基-2-壬烯醛对 HRD1 的修饰降低了 HRD1 的溶解度，并且氧化应激导致 HRD1 积累到聚集体中。因此，氧化应激诱导的 HRD1 不溶可能参与 AD 发病机制中 Abeta 产生增加和 Abeta 诱导的氧化应激的恶性循环。

项目成果

Extraordinary progress of neuronal differentiation and maturation by tunicamycin-induced endoplasmic reticulum stress

衣霉素诱导内质网应激促进神经元分化和成熟的非凡进展

• 发表时间: 2011
• 作者: 川田浩一;藤永直巳;東野俊作;金子雅幸;野村靖幸;大熊康修
• 通讯作者: 大熊康修

ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinがAβ産生に関与する可能性

泛素连接酶 RNF19B 和 Dorfin 可能参与 Aβ 产生

• 发表时间: 2011
• 作者: 山森正嗣;金子雅幸;小野口雅之;野村靖幸;大熊康修
• 通讯作者: 大熊康修

ユビキチンリガーゼHRD1とアルツハイマー病

泛素连接酶 HRD1 与阿尔茨海默病

• 发表时间: 2012
• 作者: 小門亜希子;菅野陽介;河下映里;岡田清孝;上嶋繁;松尾理;松野浩之;森田雄二;金子雅幸
• 通讯作者: 金子雅幸

Expression of the Ubiquitin Ligase HRD1 in Neural Stem/Progenitor Cells of the Adult Mouse Brain

• DOI: 10.1254/jphs.11120sc
• 发表时间: 2011-11-01
• 期刊: JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES
• 影响因子: 3.5
• 作者: Kawada, Koichi;Kaneko, Masayuki;Okuma, Yasunobu
• 通讯作者: Okuma, Yasunobu

小胞体のタンパク質分解系ERADとアルツハイマー病

内质网蛋白降解系统ERAD与阿尔茨海默病

• 发表时间: 2012
• 作者: 金子雅幸;大熊康修;野村靖幸
• 通讯作者: 野村靖幸