筋再生システムの老化を若返らせる分子機構

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老化に伴う組織再生能力の低下は、個体の機能低下・衰弱を導き問題になる。骨格筋は本来、優れた再生能力を備えているが、老化によりやはりその再生能は低下する。我々はこれまでに、再生筋組織中のIGF-IIレベルの低下が、老化に伴う筋再生能低下を導く原因の一つであることを報告している。IGF-IIは筋組織中の間葉系前駆細胞から産生され、筋幹細胞の増殖促進や間葉系前駆細胞自身の脂肪化を抑制することで筋再生を促進する。一方、間葉系前駆細胞による筋の脂肪化抑制法開発の過程で、レチノイン酸（RA）に強力な脂肪化抑制効果があることを明らかにした。重要なことに最近、間葉系前駆細胞におけるIGF-IIの発現にRAシグナルが必要であることを見出した。これらから、間葉系前駆細胞におけるRA－IGF-II軸が筋再生にとって極めて重要と考えられる。そこで、RA－IGF-II経路の分子機構や生理的機能および加齢変化を精査し、RA－IGF-II経路を活性化することで筋再生システムの若返りを図る。2020年度までの成果として、RAシグナルレポーターマウスを用いた筋再生過程の解析によって、間葉系前駆細胞に細胞自律的なRAシグナルが、そして、筋幹細胞には細胞非自律的なRAシグナルが伝わっていることが明らかとなった。そこで2021年度は、Cre依存的にdominant negative RARが発現しRAシグナルが阻害されるR26<RAR403>マウスを用いて、間葉系前駆細胞と筋幹細胞のそれぞれでRAシグナルを阻害し、それぞれの細胞が受ける影響、および、筋再生へ及ぼす影響を調べた。その結果、「現在までの進捗状況」に詳説するが、間葉系前駆細胞における細胞自律的なRAシグナルを阻害した際の影響が特に大きく、SASP関連遺伝子の異常な発現亢進が生じることが明らかとなった。