筋再生システムの老化を若返らせる分子機構

使老化肌肉再生系统恢复活力的分子机制

• 批准号: 19H04063
• 负责人: 上住 聡芳
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: The University of Tokushima (2021-2022)Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology (2019-2020)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H04063/
• 关键词: 骨格筋; 筋再生; サルコペニア; 間葉系前駆細胞; 筋幹細胞; 老化; 再生

老化に伴う組織再生能力の低下は、個体の機能低下・衰弱を導き問題になる。骨格筋は本来、優れた再生能力を備えているが、老化によりやはりその再生能は低下する。我々はこれまでに、再生筋組織中のIGF-IIレベルの低下が、老化に伴う筋再生能低下を導く原因の一つであることを報告している。IGF-IIは筋組織中の間葉系前駆細胞から産生され、筋幹細胞の増殖促進や間葉系前駆細胞自身の脂肪化を抑制することで筋再生を促進する。一方、間葉系前駆細胞による筋の脂肪化抑制法開発の過程で、レチノイン酸（RA）に強力な脂肪化抑制効果があることを明らかにした。重要なことに最近、間葉系前駆細胞におけるIGF-IIの発現にRAシグナルが必要であることを見出した。これらから、間葉系前駆細胞におけるRA－IGF-II軸が筋再生にとって極めて重要と考えられる。そこで、RA－IGF-II経路の分子機構や生理的機能および加齢変化を精査し、RA－IGF-II経路を活性化することで筋再生システムの若返りを図る。2020年度までの成果として、RAシグナルレポーターマウスを用いた筋再生過程の解析によって、間葉系前駆細胞に細胞自律的なRAシグナルが、そして、筋幹細胞には細胞非自律的なRAシグナルが伝わっていることが明らかとなった。そこで2021年度は、Cre依存的にdominant negative RARが発現しRAシグナルが阻害されるR26<RAR403>マウスを用いて、間葉系前駆細胞と筋幹細胞のそれぞれでRAシグナルを阻害し、それぞれの細胞が受ける影響、および、筋再生へ及ぼす影響を調べた。その結果、「現在までの進捗状況」に詳説するが、間葉系前駆細胞における細胞自律的なRAシグナルを阻害した際の影響が特に大きく、SASP関連遺伝子の異常な発現亢進が生じることが明らかとなった。

Aging に accompanied by う, low <s:1> tissue regeneration capacity, and low individual <s:1> function · frailty を lead to <s:2> problems になる. The bone, grid and tendon are inherently strong, have excellent れた regenerative capacity を, are rich in えて えて るが るが, and have aged によ <s:1> や <e:1> そ そ そ そ <s:1> with low <s:1> regenerative capacity する. I 々 は こ れ ま で に, regeneration muscle tissues の IGF - II レ ベ ル の low が and aging に う muscle regeneration can の を guide く reasons for low つ で あ る こ と を report し て い る. IGF - II は muscle tissues の mesenchymal cell 駆 before か ら produce さ れ, muscle stem cells promote や の raised colonization 駆 before leaf is between cells themselves の fat chemical を inhibit す る こ と で muscle regeneration を promote す る. Side, between the leaf cell 駆 before に よ る reinforcement の fat chemical inhibition method open 発 で の process, レ チ ノ イ ン acid (RA) に strong fat な inhibition of unseen fruit が あ る こ と を Ming ら か に し た. Important な こ と に 駆 before recently, mesenchymal cells に お け る IGF - II の 発 now に RA シ グ ナ ル が necessary で あ る こ と を shows し た. こ れ ら か ら 駆 before, mesenchymal cell に お け る RA - IGF - II axis が muscle regeneration に と っ て め extremely important と て exam え ら れ る. そ こ で, RA - IGF - II 経 の molecular structure や physiological function お よ び plus 齢 - を fine check し, RA - IGF - II 経 road を activeness す る こ と で muscle regeneration シ ス テ ム の if return り を 図 る. 2020 ま で の results と し て, RA シ グ ナ ル レ ポ ー タ ー マ ウ ス を with い た muscle regeneration process analytical に の よ っ て 駆 before, mesenchymal cells に self-discipline of な RA シ グ ナ ル が, そ し て, muscle stem cells に は cells of self-discipline な RA シ グ ナ ル が 伝 わ っ て い る こ と が Ming ら か と な っ た. Youdaoplaceholder0 で2021 にdominant negative of で and Cre dependence RAR が 発 now し RA シ グ ナ ル が resistance against さ れ る R26 < RAR403 > マ ウ ス を with い て 駆 before, mesenchymal cells と muscle stem cells の そ れ ぞ れ で RA シ グ ナ ル を resistance against し, そ れ ぞ れ が の cells by け る influence, お よ び, muscle regeneration へ and ぼ す influence を adjustable べ た. そ の results, "now ま で の into 捗 conditions" に detail す る 駆 before が, mesenchymal cells に お け る cells of self-discipline な RA シ グ ナ ル を resistance against し た interstate の effects が に big き く, SASP masato even heritage 伝 child abnormal の な 発 now born hyperthyroidism が じ る こ と が Ming ら か と な っ た.

项目成果

筋老化再生医学研究

肌肉老化再生医学研究

Mechanism of fate decision of mesenchymal progenitors in muscle regeneration and degeneration

间充质祖细胞在肌肉再生和退化中的命运决定机制

• 发表时间: 2020
• 作者: Yoshimoto Yuki;Ikemoto-Uezumi Madoka;Hitachi Keisuke;Fukada So-ichiro;Uezumi Akiyoshi;Akiyoshi Uezumi;Uezumi A
• 通讯作者: Uezumi A

パスツール研究所(フランス)

巴斯德研究所（法国）

Retinoic acid signaling regulates fate of mesenchymal progenitors during muscle regeneration and pathogenesis.

视黄酸信号传导在肌肉再生和发病机制过程中调节间充质祖细胞的命运。

• 发表时间: 2019
• 作者: Uezumi A;Ikemoto-Uezumi M;Kurosawa T;Fukada S;Kasai T;Ohno K;Tsuchida K
• 通讯作者: Tsuchida K

Whole-mount immunofluorescence staining of mesenchymal progenitors in murine plantaris muscle.

• DOI: 10.1016/j.xpro.2022.101593
• 发表时间: 2022-09-16
• 期刊: STAR PROTOCOLS
• 作者: Kurosawa, Tamaki;Ikemoto-Uezumi, Madoka;Kaneshige, Akihiro;Fukada, So-ichiro;Uezumi, Akiyoshi
• 通讯作者: Uezumi, Akiyoshi