Functional shift in neural circuits to prevent lifestyle diseases

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現代社会では肥満を背景にした生活習慣病患者が増加しており、その対策が課題となっている。また、環境因子によるエピゲノム記憶と生活習慣病発症の関連も指摘されている。そこで本研究では、ある種のエピゲノム酵素を欠損した生活習慣病のモデルマウスを用いて、肥満の原因となる神経系のエピゲノム異常を探索することを目的とした。1年目（2019年度）は、上記のノックアウトマウスとその同腹仔の野生型マウス（オス）を用いて、体重・摂食量を追跡した。すると、若齢時には体重に有意差がないものの、摂食量はノックアウトマウスで有意に多く、その後週齢を経るにつれて、摂食量の差が持続するとともに、体重にも有意差が生じ、ノックアウトマウスが過体重となった。2年目（2020年度）は、上記と同様の計測をメスのノックアウトマウスとその同腹仔の野生型マウスでも行った。そして、体重差に先行して摂食量に差が見られていたことから、過食が肥満につながっていると考え、食欲の中枢である視床下部の遺伝子発現を調べた。すると、オスの場合と同様に、食欲亢進に作用することが知られているAgrp, Npy遺伝子の発現は過食のノックアウトマウスで低下しており、一方で、食欲抑制に作用することが知られているPomc遺伝子の発現は野生型マウスとノックアウトマウスで同程度であった。3年目（2021年度）は前年度までの結果に基づいて更に解析を進めた。ノックアウトマウスにおける摂食量の増加は食欲亢進作用の増強が原因ではなく、食欲抑制作用が適切に機能していないことが原因であると考えた。そして、野生型マウスおよびノックアウトマウスの視床下部を対象として行ったRNA-seq解析の結果に基づき、下流の遺伝子候補を探索した。そしてその遺伝子の欠損マウスを用いて摂食量の測定などを行い、論文投稿に至った（論文投稿中）。