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Molecular mechanism of ER stress response regulation by PDI family proteins

PDI家族蛋白调节内质网应激反应的分子机制

基本信息

批准号：
19J00893
负责人：
松崎元紀
金额：
$ 3.08万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J00893/
关键词：
ジスルフィド結合小胞体 IRE1 PDIファミリー小胞体ストレス応答

项目摘要

真核細胞小胞体では、ペプチドホルモンや抗体と言った生命維持に重要なタンパク質が、ジスルフィド結合形成を伴って、それらの機能に必須な立体構造を獲得する。この過程は酸化的フォールディングと呼ばれ、一群の分子シャペロンであるPDIファミリー酵素によって触媒されている。酸化的フォールディングを円滑に進行するため、哺乳動物細胞では20種類を越えるPDIファミリー酵素が備わっているが、環境からの様々な影響によって酸化的フォールディングは健常な細胞でもたびたび失敗してしまう。この際に生じる構造の異常なミスフォールドタンパク質を感知し、その除去を促すのが小胞体ストレスセンサーIRE1である。近年、PDIファミリー酵素の一つ、P5が、酸化的フォールディング触媒だけでなく、ジスルフィド結合を介してIRE1の制御にも関わることが報告されていた。しかし、P5の構造情報が限られており、かつジスルフィド結合を含むIRE1の調製や試験管内の実験系が確立されていないことから、制御メカニズムの詳細は不明だった。本研究では、P5の構造情報や、それと関わるIRE1制御の分子メカニズム解明を目指した。P5の全長構造はフレキシブルな二量体であることがわかった。また、ジスルフィド結合を含むIRE1の調製法を確立し、P5がジスルフィド結合の制御に直接関わることを証明した。加えて、二量体構造をとることができないP5変異体を作製したところ、IRE1のジスルフィド結合制御活性が有意に低下した。一方で、このP5変異体の細胞内局在は野生型と変わらなかったが、小胞体ストレス応答を惹起した。これらの結果から、P5のフレキシブルな二量体構造がIRE1会合体の制御に重要なことを示した。

In eukaryotic cells, small cell bodies, antigens, antigens, antibodies, antigens, antibodies, antibodies, In the process of acidizing, a group of molecules, such as PDI, enzyme, catalyst, and so on, were treated by acid. The acidified animal has not been treated properly, and the mammalian cell has not been treated in the first half of the year. In the category of mammalian animals, such as PDI, enzymes, and the environment, the normal cell has failed in the process of acidification. We need to know how to perceive and remove the stimuli of IRE1. In recent years, the combination of PDIase, P5, acidified enzyme, catalyst, and IRE1 has been used to control the production of enzyme, P5, acidified enzyme, catalyst and catalyst. Please make sure that you are in a position to make sure that you do not know what to do, and that you do not know if you are not aware of the information that you need to make sure that you do not know what to do. In this study, P5, P5, P5 and P5. The full length of P5 is due to the fact that the two-dimensional system is full-length. The combination of the system and the information system contains the IRE1 information method to make sure that the system is established, and the P5 test device is combined with the control system to directly control the operation. In addition, two-dimensional method is used to make the control activity of P5 and IRE1 in combination with intentional low activity. One side, the P5 body, the cell, the cell. The results show that the two-dimensional IRE1 will be integrated to control the important information of the system.