創薬にむけた膵癌の進展過程におけるクロマチンリモデリング因子BRG1の役割の解明

阐明染色质重塑因子BRG1在胰腺癌进展过程中的作用用于药物发现

• 批准号: 19J01318
• 负责人: 津田 喬之
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J01318/
• 关键词: 膵癌; エピジェネティクス; SWI/SNF; BRG1; 転移

申請者は、これまでのBrg1を任意の時期に膵臓特異的にノックアウトできる膵癌モデルマウスを用いた実験で明らかになった、Brg1が膵癌肝転移、腹膜播種に必須であるという新規発見のメカニズムを解析するため前年までに作成したBrg1ノックアウト可能な膵癌細胞株を用いて、BRG1ノックアウト前後の遺伝子発現、クロマチン開閉の変化を網羅的に解析した。遺伝子発現解析の結果、これまでの実験結果を裏付けるように細胞周期調節に関わる遺伝子群や、幹細胞性に関わる遺伝子群が有意に変動していること、さらにはコレステロール恒常性、低酸素応答、解糖系など代謝調節に関わる遺伝子群が有意に変動していることが明らかになった。公共データベースを用いてヒト膵癌におけるBrg1高発現群対低発現群の検討を行い、これらの変化の多くは保持されており、マウスとヒトでBrg1が同様の機能を持つことを見出した。また、クロマチン構造変化解析を加えることにより、低酸素応答に関わるHIF-1シグナル経路がBrg1によって直接的に制御されていることが明らかになった。これらの事実から、Hif1a遺伝子をノックダウンしたマウス膵癌細胞株を作成し、三次元培養で幹細胞性が低下すること、脾注肝転移モデルにて肝転移が減少することを見出した。また、Brg1をターゲットとした合成致死性の探索を行い、 Brg1と並ぶSWI/SNF complexのコアサブユニットの一つであるBRMの阻害薬がBrg1 KO膵癌細胞において特異的に効果を認めることを見出した。当研究により、Brg１が低酸素応答を制御し膵癌の転移に重要な役割を果たすことが明らかになり、また、Brg1が陰性の膵癌に対する特異的な治療標的も見出すことができた。本成果は、今後のBrg１をターゲットとした創薬の基礎になる重要な結果であると考える。

The applicant shall, at any time during the period of the application, make a specific report on the use of Brg1, Brg1, Brg1, The analysis of open and close The results of gene expression analysis, the results of gene expression analysis, the results of gene expression Public data sets are used in the discussion of high occurrence group versus low occurrence group, and the transformation of multiple data sets is maintained in the discussion of high occurrence group versus low occurrence group. HIF-1 is the most important component of the structural analysis of carbon dioxide and carbon dioxide. The results showed that the stem cell activity decreased in three dimensional culture, and the liver metastasis decreased in three dimensional culture. Brg1 and SWI/SNF complex are the first to explore the synthetic lethality of Brg1 KO cancer cells. When the study was conducted, Brg1 was found to be an important therapeutic target for the prevention of cancer metastasis. The results of this study are important for future research.

项目成果

Genetics and biology of pancreatic cancer and its precursor lesions: lessons learned from human pathology and mouse models

• DOI: 10.21037/apc.2019.07.02
• 发表时间: 2019-08
• 期刊: Annals of Pancreatic Cancer
• 作者: Motoyuki Tsuda;A. Fukuda;K. Takaori;H. Seno

Essential role of Notch/Hes1 signaling in postnatal pancreatic exocrine development

Notch/Hes1信号在出生后胰腺外分泌发育中的重要作用

• DOI: 10.1007/s00535-021-01779-y
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Gastroenterology
• 影响因子: 6.3
• 作者: Kuriyama K;Kodama Y;Shiokawa M;Nishikawa Y;Marui S;Kuwada T;Sogabe Y;Kakiuchi N;Tomono T;Matsumori T;Mima A;Morita T;Ueda T;Tsuda M;Yamauchi Y;Sakuma Y;Ota Y;Maruno T;Uza N;Kageyama R;Chiba T;Seno H.
• 通讯作者: Seno H.

The BRG1/SOX9 axis is critical for acinar cell-derived pancreatic tumorigenesis

• DOI: 10.1172/jci94287
• 发表时间: 2018-08-01
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION
• 影响因子: 15.9
• 作者: Tsuda, Motoyuki;Fukuda, Akihisa;Seno, Hiroshi
• 通讯作者: Seno, Hiroshi

Hes1 plays an essential role in Kras-driven pancreatic tumorigenesis

• DOI: 10.1038/s41388-019-0718-5
• 发表时间: 2019-05-30
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Nishikawa, Yoshihiro;Kodama, Yuzo;Seno, Hiroshi
• 通讯作者: Seno, Hiroshi

Brg1 is required to maintain colorectal cancer stem cells

• DOI: 10.1002/path.5759
• 发表时间: 2021-08-20
• 期刊: JOURNAL OF PATHOLOGY
• 影响因子: 7.3
• 作者: Yoshikawa, Takaaki;Fukuda, Akihisa;Seno, Hiroshi
• 通讯作者: Seno, Hiroshi