創薬にむけた膵癌の進展過程におけるクロマチンリモデリング因子BRG1の役割の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

申請者は、これまでのBrg1を任意の時期に膵臓特異的にノックアウトできる膵癌モデルマウスを用いた実験で明らかになった、Brg1が膵癌肝転移、腹膜播種に必須であるという新規発見のメカニズムを解析するため前年までに作成したBrg1ノックアウト可能な膵癌細胞株を用いて、BRG1ノックアウト前後の遺伝子発現、クロマチン開閉の変化を網羅的に解析した。遺伝子発現解析の結果、これまでの実験結果を裏付けるように細胞周期調節に関わる遺伝子群や、幹細胞性に関わる遺伝子群が有意に変動していること、さらにはコレステロール恒常性、低酸素応答、解糖系など代謝調節に関わる遺伝子群が有意に変動していることが明らかになった。公共データベースを用いてヒト膵癌におけるBrg1高発現群対低発現群の検討を行い、これらの変化の多くは保持されており、マウスとヒトでBrg1が同様の機能を持つことを見出した。また、クロマチン構造変化解析を加えることにより、低酸素応答に関わるHIF-1シグナル経路がBrg1によって直接的に制御されていることが明らかになった。これらの事実から、Hif1a遺伝子をノックダウンしたマウス膵癌細胞株を作成し、三次元培養で幹細胞性が低下すること、脾注肝転移モデルにて肝転移が減少することを見出した。また、Brg1をターゲットとした合成致死性の探索を行い、 Brg1と並ぶSWI/SNF complexのコアサブユニットの一つであるBRMの阻害薬がBrg1 KO膵癌細胞において特異的に効果を認めることを見出した。当研究により、Brg１が低酸素応答を制御し膵癌の転移に重要な役割を果たすことが明らかになり、また、Brg1が陰性の膵癌に対する特異的な治療標的も見出すことができた。本成果は、今後のBrg１をターゲットとした創薬の基礎になる重要な結果であると考える。