金属代謝異常に起因する神経変性疾患の病態進行の分子メカニズムの解明と予防法の確立

阐明金属代谢异常引起的神经退行性疾病进展的分子机制并建立预防方法

• 批准号: 19J01778
• 负责人: 西藤 有希奈
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J01778/
• 关键词: 老化; マンガン; 亜鉛; 神経変性疾患; 輸送体; 金属代謝制御

【研究目的】微量金属元素は、生体において必須の役割を果たす一方、過剰量では様々な障害を引き起こす。特に、中枢疾患を発症しているヒトの脳内において、数種類の生体金属の蓄積が認められることが報告されており、脳内の金属代謝を制御することは非常に重要である。一方で、老化による認知機能の低下過程と、脳内金属代謝の破綻過程の関連性の詳細は明らかとなっていない。本研究では、老化による認知機能低下過程と、脳内金属代謝の変化の関連性について解析を行った。【研究方法】12週齢および72週齢のマウスにおいて、認知機能と脳内金属元素濃度を比較解析した。更に、亜鉛欠乏によって認知機能が低下することが報告されていることに着目し、各マウスに亜鉛欠乏食を1カ月間自由摂食させ飼育し、認知機能と脳内金属代謝制御への影響を解析した。【研究結果】新規物体認識試験を行った結果、72週齢の老齢マウスにおいて認知機能の低下が認められた。また、12週齢のマウスにおいて亜鉛欠乏によって認知機能が低下することが明らかとなった。そこで、認知機能低下過程と脳内金属量の相関性について比較するため、ICP-MSを用いて脳内金属濃度を比較解析した結果、老化によって脳内でのマンガンおよび亜鉛濃度の低下と、鉄および銅濃度の上昇を認めた。更に、亜鉛欠乏により、若齢マウスの脳内において鉄濃度の上昇を認めた。このことから、若齢マウスにおいては、亜鉛欠乏により鉄が脳内に蓄積することで認知機能が低下する可能性が考えられた。加えて、腸組織における金属濃度の変化を比較解析した結果、老化による影響は僅かであったが、亜鉛欠乏により、若齢および老齢マウス共に、腸組織内の鉄濃度の上昇が認められた。この結果は、脳組織内における金属の代謝変化と相関しており、生体内金属代謝の変化における腸脳相関の関与を示唆する結果であると考えている。

[Objective] Trace metal elements are necessary for the production of biological products. In particular, it is important to recognize the accumulation of several types of biometals in the brain during the development of central disorders and to control the metabolism of metals in the brain. A detailed analysis of the relationship between cognitive decline and metal metabolism in aging This study aims to elucidate the relationship between cognitive decline and metal metabolism in aging. [Methods] Comparative analysis of metal element concentrations in cognitive function at 12 weeks and 72 weeks In addition, lead deficiency may affect cognitive function. [Results] The results of the new object recognition test showed that the cognitive function was lower at 72 weeks old. 12 weeks after birth, cognitive function is impaired. The correlation between cognitive decline and metal concentration in the body was analyzed by ICP-MS. The correlation between cognitive decline and metal concentration in the body was analyzed by ICP-MS. The correlation between lead concentration and iron concentration in the body was analyzed by aging. In addition, if the iron concentration in the lead is insufficient, the iron concentration in the lead will increase. The possibility of low cognitive function due to iron deficiency The results of comparative analysis of iron concentration in intestinal tissue and aging showed that iron concentration in intestinal tissue increased due to lack of lead and aging. These results are relevant to the metabolic changes of metals in tissues and the intestinal tract in vivo.

项目成果

Detailed analyses of the crucial functions of Zn transporter proteins in alkaline phosphatase activation

详细分析锌转运蛋白在碱性磷酸酶激活中的关键功能

• DOI: 10.1074/jbc.ra120.012610
• 发表时间: 2020
• 期刊: Journal of Biological Chemistry
• 影响因子: 4.8
• 作者: Suzuki Eisuke;Ogawa Namino;Takeda Taka-aki;Nishito Yukina;Tanaka Yu-ki;Fujiwara Takashi;Matsunaga Mayu;Ueda Sachiko;Kubo Naoya;Tsuji Tokuji;Fukunaka Ayako;Yamazaki Tomohiro;Taylor Kathryn M.;Ogra Yasumitsu;Kambe Taiho
• 通讯作者: Kambe Taiho

亜鉛輸送体ZNT1の細胞膜表面での発現は亜鉛状態に応じて厳密に制御される

质膜表面锌转运蛋白 ZNT1 的表达受到锌状态的严格调控

• 发表时间: 2020
• 作者: 11.西藤有希奈;神戸大朋
• 通讯作者: 神戸大朋

金属輸送体を介した生体金属の排出・代謝機構

生物金属通过金属转运蛋白的排泄和代谢机制

• 发表时间: 2020
• 作者: 西藤有希奈;安井裕之;神戸大朋
• 通讯作者: 神戸大朋

亜鉛排出に寄与する輸送体の亜鉛状態に応じた発現制御機構

根据锌状态调节有助于锌排泄的转运蛋白的表达

• 发表时间: 2019
• 作者: 西藤有希奈;神戸大朋;西藤有希奈
• 通讯作者: 西藤有希奈

Synthesis of 18F-labeled streptozotocin derivatives and an in-vivo kinetics study using positron emission tomography

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127400
• 发表时间: 2020-09-01
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
• 影响因子: 2.7
• 作者: Arimitsu, Kenji;Yagi, Yusuke;Kimura, Hiroyuki
• 通讯作者: Kimura, Hiroyuki