高選択的に標的核酸塩基を認識可能な人工核酸の創製と核酸医薬への展開

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平成31（令和元）年度は、環構造を拡張したチミジン誘導体2-オキソベンゾ[b][1,8]ナフチリジン骨格を有する人工核酸OBNを含むオリゴ核酸の更なる物性評価のため、以下の実験を行った。・環拡張によるスタッキング相互作用の向上が示唆されたOBNを含むオリゴ核酸の三重鎖形成能を評価し、アンチジーン法への応用の可能性を精査した。その結果、OBNを含む三重鎖形成核酸（TFO）は標的の二重鎖DNAに対し、概ね三重鎖形成能を向上させた。特にOBNを連続で含むTFOで、その傾向が顕著であった。これは設計通り、OBN同士がTFO中で積層することで、スタッキングとそれに伴う三重鎖形成能を向上させるためだと推察された。・標的となる標的オリゴ核酸中のアデニン塩基とのより選択的で強固な水素結合の形成を目指し、OBN塩基部8位にカルボキシメトキシ基（8-CMO）を導入したOBN8-CMOのモノマー合成に着手した。16工程を経てOBN8-CMOをDNA自動合成機に適用可能な化合物へと変換後、本分子を含むオリゴ核酸を合成した。予期に反し、本オリゴ核酸の二重鎖形成能は相補鎖DNA、RNAの双方に対して低下した。分子モデリング結果から、相補鎖DNAとの二重鎖形成において、OBN8-CMOと隣接する核酸塩基とのスタッキングが芳しくなく、オリゴ鎖内の平面構造を乱す可能性が示された。具体的には置換基の導入により、二重鎖形成能を低下させる電子密度変化が生じていると示唆された。CDスペクトルの結果から、OBN8-CMOを含むオリゴ核酸と相補鎖DNA、並びにRNAとの二重鎖形成の際の顕著な二重鎖構造の変化は誘起されなかったことより、分子設計コンセプト自体の正しさは示唆された。以上よりベンゾナフチリジン骨格に、二重鎖形成能を向上させる置換基を導入する難度の高さが示され、その様式もフェノキサジン環と異なることが示された。