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核酸化学を基盤とした新規人工ヌクレアーゼの開発とアンチセンス医薬への応用

基于核酸化学的新型人工核酸酶的开发及其在反义药物中的应用

基本信息

批准号：
16J06367
负责人：
堀場昌彦
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

平成30年度は、新規人工ヌクレアーゼ及び併用する人工核酸を開発するため、以下の3つの項目について実施した。・平成29年度に合成した人工ヌクレアーゼの合成中間体に対して、導入する反応部位を準備した。リンカー長の異なる3種類のジオールを用意し、片方の水酸基をTBDPS基で保護した。これら3種類のジオールを使うことで、SNAr反応によって反応部位を導入することが期待できる。・平成29年度に合成が完了したエチニルホスホネートによって結合したチミジンダイマーをオリゴヌクレオチドへと導入し、ヌクレアーゼ耐性能・二重鎖形成能について評価した。まず、オリゴヌクレオチドの合成については、活性化剤・カップリング時間・酸化剤・固相からの切り出し条件などを検討することで、目的とするオリゴヌクレオチドを得ることに成功した。ヌクレアーゼ耐性能評価の結果、エチニルホスホネートは天然のホスホジエステルよりも高い耐性能を獲得していた。一方、二重鎖形成能については、エチニルホスホネートを有するオリゴヌクレオチドが標的とするRNAと二重鎖形成が可能であることを確認した。・エチニルホスホネートとLNAの相性について検証した。まず、エチニルホスホネートとLNAを有するダイマーのアミダイト体を合成し、オリゴヌクレオチドへと導入した。二重鎖形成能について評価したところ、2種類の人工核酸を組み合わせたことで標的RNAに対する高い二重鎖形成能を示した。よって、エチニルホスホネートとLNAの併用によって、高い二重鎖形成能とヌクレアーゼ耐性能の獲得が見込め、人工ヌクレアーゼを搭載したアンチセンス医薬への応用が期待できる結果となった。

In 2010, the new regulations on artificial nucleic acid development and combination were implemented in the following three projects: Preparation of synthetic intermediates for synthesis and introduction of synthetic intermediates in 2009 The three types of organic solvents are used for the protection of TBDPS. 3 types of anti-dumping and anti-dumping In 2009, the synthesis was completed, and the production was completed. The combination was completed. The introduction was completed, and the resistance was completed. The double lock formation was evaluated. In the synthesis of the active agent, the active agent, the active agent. The result of the evaluation of the resistance ability is that the resistance ability is higher than that of the natural resistance ability. One way, two way lock formation can be detected, the target RNA can be detected, two way lock formation can be detected. The LNA's Phase II is the first phase to be tested. The first step is to open the door and open the door. The double lock formation ability is evaluated and demonstrated by the combination of two kinds of artificial nucleic acids and target RNA. The combination of high and medium double-lock formation energy, high and medium