シグナル伝達ダイナミクスの一細胞計測と数理解析による細胞応答決定メカニズムの解明

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本研究は、細胞内におけるERRB/HERシグナル伝達ネットワークを時空間的に解析することで、ネットワーク内のシグナル伝達タンパク質の関係性を明らかにすることを目的とした。その中でも主要な経路であるRAS/MAPK、PI3K/AKT経路に着目して、それぞれの上流タンパク質(SHC、GRB2、PI3K)、下流タンパク質 (ERK、AKT)を細胞内で時空間的に計測して関係性を調べた。本年度はMAPK/ERK経路とPI3K/AKT経路のタンパク質の経時計測を行い得られたシグナル伝達の時系列データを用いて、どのようにこれらのタンパク質がそれぞれのシグナル伝達ダイナミクスになるのかについて調べ、さらにそれらが細胞応答に与える影響について明らかにした。様々な条件におけるダイナミクスの計測実験から、SHCとERKのダイナミクスには相関関係が見られたが、GRB2とERKのダイナミクスの間には見られなかった。よってSHCの持続的な膜局在化はGRB2シグナル非依存的にERKの持続的な活性化に影響を与えていること考えられた。さらにSHCはPI3Kの活性化にも影響を与えており、そのPI3Kのキナーゼ活性がERKの持続的な活性化に重要な役割を果たしていることが明らかになった。以上のことから、分化シグナル中におけるRAS/MAPK、PI3K/AKT経路ではそれぞれのタンパク質が固有のシグナル伝達ダイナミクスを示し、細胞に非冗長的な機能をもたらすことが明らかになった。また上流タンパク質間(SHC-GRB2、SHC-PI3K)の相互作用によって下流シグナルの応答量、持続性に影響を与えることが明らかになった。さらにはこれらの反応は細胞応答決定に影響を与え得るものであり、特にSHCのダイナミクス変化は細胞応答決定のバイアスに影響を与え得る重要な役割を持つことが示唆された。