易活性化型変異を導入した人工Ｇタンパク質共役型受容体の創製と応用

具有易激活突变的人工G蛋白偶联受体的创建和应用介绍

基本信息

批准号：
19J11256
负责人：
川上耕季
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J11256/
关键词：
Gタンパク質共役型受容体 GPCR Gタンパク質恒常活性 NanoBiT

项目摘要

前年度にGPCRシグナル活性化検出ツールを多数構築しており、本年はそのツールを用いることで、以下の(1)-(6)の研究に応用してきた。解析が進んでいないG12共役型GPCRに対し、不活性化型のG12がGPCRと結合し、シグナルを抑制すること(Okashah et. al. PNAS 2020), (2) GPCR活性化時に生じるGPCRリン酸化の多様性と、βアレスチンシグナルの関係性(Baidya et al. EMBO rep. 2020)、(3) GPCR活性化時に生じるPLCβの活性化機構の解明(Pfeil et al. Mol Cell. 2020)、 (4)アデノシン受容体活性化を誘導する新規リガンド同定 (Ogawa et al. Mol Cell. 2021)、(5) SMO受容体活性化に起因するPKA活性化機構 (Arveseth et al. Plos Biology. In press)、(6) 天然型のβアレスチンバイアス型ケモカイン受容体の発見 (Pandey et al. BioRxiv)。活性化変異を用いた解析として、新規リガンド探索、構造解析への応用を研究計画として提示していたが、前者については、前述(4)の結果に加え、複数の生理活性がみられる化合物に対し、200種以上のGPCRのスクリーニングを行い、活性化が見られる化合物とGPCRの組み合わせの同定に至っており、薬理的作用、生理的意義の解明に向けて取り組んでいる。また、後者の構造解析への応用については、現在、共同研究を含め展開しているところである。

在上一年，我们构建了许多用于检测GPCR信号激活的工具，今年使用这些工具，我们将它们应用于以下研究（1） - （6）：灭活的G12与GPCR的灭活，并抑制了G12混合的GPCR的信号，并未分析过G12的高级G12（Okashah等）（OKASHAH等级2020）（okashah等）（okashah等）（okashah等）（okashah等）（okashah等）（okashah等）（okashah等）（okashah等）（okashah等）（okashah et。 GPCR磷酸化在GPCR激活和β-arrestin信号传导过程中发生的GPCR磷酸化（Baidya等，Embo代表2020年），（3）在GPCR激活过程中发生的PLCβ激活机制（Pfeil等人Cell。2020），（4）（4）新的配体鉴定新的配体腺体受体受体受体（5）摩尔（OGAWA）（OGAWA）（OGAWA）。由SMO受体激活引起的PKA激活的机理（Arveseth等人Plos Biology。在印刷中），（6）发现天然β-arrestin偏置的趋化因子受体（Pandey等人Biorxiv）。作为使用激活突变的分析，提出了研究计划，以寻找新的配体和用于结构分析的应用。除了上述（4）的结果外，还筛选了200多种具有多种生理活性的化合物，并且已经确定了化合物与激活和GPCR的组合，并正在努力阐明药理作用和生理意义。此外，目前正在开发结构分析的后一种应用，包括联合研究。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

G-protein dependent GRK-biased agonism at Gq-coupled receptors

Gq 偶联受体的 G 蛋白依赖性 GRK 偏向激动作用

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kouki Kawakami;Suzune Hiratsuka;Junken Aoki;and Asuka Inoue
通讯作者：
and Asuka Inoue

Gタンパク質依存的なβアレスチン制御メカニズムの発見と解析

G蛋白依赖性β-arrestin调控机制的发现与分析

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
川上耕季;柳川正隆;平塚寿々音;Arun K. Shukla;佐甲靖志;青木淳賢;井上飛鳥
通讯作者：
井上飛鳥

Smoothened transduces Hedgehog signals via activity-dependent sequestration of PKA catalytic subunits

DOI：
10.1101/2020.07.01.183079
发表时间：
2020-07
期刊：
PLoS Biology
影响因子：
9.8
作者：
Corvin D. Arveseth;John T. Happ;Danielle S. Hedeen;Ju‐Fen Zhu;Jacob L. Capener;Dana K. Shaw;I. Deshpande;Jiahao Liang;Jiewei Xu;Sara L. Stubben;Isaac B. Nelson;Madison F. Walker;N. Krogan;D. Grunwald;Ruth Hüttenhain;A. Manglik;Benjamin R. Myers
通讯作者：
Corvin D. Arveseth;John T. Happ;Danielle S. Hedeen;Ju‐Fen Zhu;Jacob L. Capener;Dana K. Shaw;I. Deshpande;Jiahao Liang;Jiewei Xu;Sara L. Stubben;Isaac B. Nelson;Madison F. Walker;N. Krogan;D. Grunwald;Ruth Hüttenhain;A. Manglik;Benjamin R. Myers

Heterotrimeric G Protein Subunit Gαq Is a Master Switch for Gβγ-Mediated Calcium Mobilization by Gi-Coupled GPCRs

DOI：
10.1016/j.molcel.2020.10.027
发表时间：
2020-12-17
期刊：
MOLECULAR CELL
影响因子：
16
作者：
Pfeil, Eva Marie;Brands, Julian;Kostenis, Evi
通讯作者：
Kostenis, Evi

N6-methyladenosine (m6A) is an endogenous A3 adenosine receptor ligand

DOI：
10.1016/j.molcel.2020.12.038
发表时间：
2021-02-18
期刊：
MOLECULAR CELL
影响因子：
16
作者：
Ogawa, Akiko;Nagiri, Chisae;Wei, Fan-Yan
通讯作者：
Wei, Fan-Yan

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通讯作者：
公益信託松尾金藏記念奨学基金編