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Development of new treatments for idiopathic / hereditary pulmonary arterial hypertension

特发性/遗传性肺动脉高压新疗法的开发

基本信息

批准号：
19J11801
负责人：
木村舞
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では肺高血圧（PH）モデルとしてモノクロタリン（MCT）ラット、SU5416/低酸素モデルマウス、低酸素モデルマウスを作成し、右心不全やPHの存在を確認した。次にこれらのモデルをコントロール群とPDE1阻害薬投与群に分けて飼育し、PHの改善等を評価した。MCTラットではモデル作成後2-5週間の間に全個体が死亡し、PDE1阻害薬投与により生存期間に差はみられなかった。PDE1阻害薬がPDE5阻害薬抵抗性PHに対する新規治療薬となる可能性を検討するため、PDE5阻害薬を経口投与し、単独投与時とPDE1阻害薬の併用時で比較したが、PDE5阻害薬投与によって若干の生存期間の延長が確認できるものの、PDE1阻害薬の付加的効果は確認できなかった。SU5416/低酸素モデルマウス、低酸素モデルマウスではPDE1阻害薬の経口投与を行ったが、PHの重症度に明らかな改善はみられなかった。続いて、Pde1aノックアウトマウスと野生型マウスを用いて低酸素モデルマウスを作成し、PHの改善等を評価したが、右心カテーテルや心臓超音波で評価したPHの重症度に明らかな違いはみられなかった。ヒト肺動脈平滑筋細胞での検証では、PDE5阻害によるPDE1の発現上昇が確認でき、PDE5阻害薬抵抗性の一因としてPDE1の機能亢進の存在が裏付けられた。PDE1阻害によるPDE5の発現低下も確認され、PDE1阻害薬によりPDE1、PDE5両者を低下させることでPHを改善できる可能性も示唆された。また、PDE1阻害薬により肺動脈平滑筋細胞の増殖能低下がみられ、PDE1阻害による血管平滑筋細胞の異常増殖抑制作用が確認された。肺動脈平滑筋細胞へのTNFαの添加による炎症マーカーの上昇はPDE1A阻害により軽減され、PDE1は肺動脈平滑筋細胞において炎症に関与すると考えられた。

In this study, we confirmed the existence of high pulmonary blood pressure (PH), low acidity (SU5416) and low acidity (PH). The second is to evaluate the effects of PDE1 on environmental protection and pH improvement. 2-5 weeks after MCT was made, the whole individual died, PDE1 was prevented from being injected, and the survival period was different. PDE-1 Inhibitor: PDE5 Inhibitor Resistance PH Response New Therapeutic Potential Evaluation, PDE5 Inhibitor Response Time Comparison, PDE1 Inhibitor Response Time Comparison, PDE5 Inhibitor Response Time Comparison, PDE5 Inhibitor Response Time Comparison, PDE1 Inhibitor Response Time Comparison, PDE5 Inhibitor Response Time Comparison, PDE1 Inhibitor Response Time Comparison, PDE5 Inhibitor SU5416/Low Acid, Low In addition, Pde1a can be used to evaluate the severity of PH by ultrasound. The presence of PDE1 in smooth muscle cells of the lungs was confirmed as a cause of PDE 5 resistance and the presence of PDE1 hyperfunction. PDE1 resistance is low, PDE5 resistance is low, PDE1 resistance is low, PDE5 resistance is low, and PH is low. PDE1 inhibition of proliferation of vascular smooth muscle cells was confirmed. The increase of TNFα in pulmonary smooth muscle cells is related to the increase of PDE1A and PDE1 in pulmonary smooth muscle cells.