Investigation for a novel therapeutic target in acute myeloid leukemia from the perspective of synthetic lethality

从综合致死率角度探讨急性髓系白血病新治疗靶点

• 批准号: 19J11891
• 负责人: 松田 健佑
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J11891/
• 关键词: モノソミー7; 白血病; ヒストン修飾; 合成致死; 合成致死性; EED; BRD4; Myc

本研究においては、7番染色体のモノソミーを伴う難治性白血病に対する新しい治療標的を同定することを目指して研究を行った。合成致死の概念に基づいて、ヒストン修飾遺伝子に着目したスクリーニングを行い、EEDおよびBRD4がモノソミー7白血病の生存に重要な役割を果たしていることを見出した。次に、それぞれの遺伝子について、7番染色体上の責任遺伝子の探索を行った。その結果、7番染色体上のGTF2Iの片アリル欠失下で、EED阻害に感受性が高くなる可能性が示された。GTF2IとEEDは相補的にRUNX3の発現抑制に寄与しており、モノソミー7ではEEDを阻害することでRUNX3の脱抑制が生じアポトーシスが誘導される機序が示唆された。一方、7番染色体上のMLL3の欠失によって、BRD4阻害に対する感受性が高まることが示された。BRD4とMLL3は相補的にMYCの発現維持に寄与し、BRD4を標的とする薬剤（JQ-1）はモノソミー7やMLL3低発現白血病細胞で特に有効である可能性が示唆された。

The aim of this study is to identify new therapeutic targets for refractory leukemia. The concept of synthetic lethality is essential to the survival of leukemia. In addition, the research on responsible genes on chromosome 7 was carried out. The results showed that GTF2I on chromosome 7 was absent, and the susceptibility to EED was high. GTF2 I and EED complement each other's mechanisms for inhibiting the occurrence of RUNX 3. The sensitivity of MLL3 and BRD4 on chromosome 1 and 7 was high. BRD4 and MLL3 complement each other and MYC is maintained. BRD4 targets (JQ-1) and MLL 7 are particularly likely to develop leukemia cells.

项目成果

合成致死性を利用したモノソミー7白血病に対する新規治療標的の検討

使用合成致死率检查单体 7 白血病的新治疗靶点

• 发表时间: 2020
• 作者: 松田健佑;籠谷勇紀;水野秀明;山崎翔、宮内将、黒川峰夫;松田健佑
• 通讯作者: 松田健佑

EED or BRD4 inhibition as a novel therapeutic strategy in acute myeloid leukemia with monosomy 7

EED 或 BRD4 抑制作为 7 号单体急性髓系白血病的新型治疗策略

• 发表时间: 2020
• 作者: Kensuke Matsuda;Yuki Kagoya;Hideaki Mizuno;Sho Yamazaki;Masashi Miyauchi;Mineo Kurokawa
• 通讯作者: Mineo Kurokawa

The PRC1 activity of EED as an essential survival factor in acute myeloid leukemia with monosomy 7

EED的PRC1活性作为7号单体急性髓系白血病的重要生存因子

• 发表时间: 2020
• 作者: 松田健佑;籠谷勇紀;水野秀明;山崎翔、宮内将、黒川峰夫
• 通讯作者: 山崎翔、宮内将、黒川峰夫

Synthetic Lethality-Based Approach Identified EED and BRD4 as Critical Survival Factors in Acute Myeloid Leukemia with Monosomy 7

基于合成致死率的方法确定 EED 和 BRD4 是 7 号单体急性髓系白血病的关键生存因素

• 发表时间: 2019
• 作者: 松田健佑;籠谷勇紀;水野秀明;山崎翔、宮内将、黒川峰夫;松田健佑;Kensuke Matsuda
• 通讯作者: Kensuke Matsuda