食と腸内細菌によるＰａｎｅｔｈ細胞分泌メカニズムからみた腸内環境ネットワーク

小腸上皮細胞の一系統であるPaneth細胞は、抗菌ペプチドα-defensinを豊富に含む細胞質顆粒をコリン作動性刺激や細菌刺激に応答して腸管内腔へ分泌することで病原菌を排除し、腸内環境の恒常性維持に重要な役割を担っている。しかし、Paneth細胞の顆粒分泌応答メカニズムは未だ不明であった。本研究は腸内リガンドを感知し、顆粒分泌に至るまでのPaneth細胞分泌応答メカニズムを解明することを目的とする。令和2年度は上皮下の神経性アセチルコリン (ACh)が誘導するPaneth細胞顆粒分泌におけるM3受容体シグナル伝達経路を決定するために、単離Paneth細胞を材料としたnested PCRを行い、M3受容体下流の標的シグナル分子のmRNA発現を明らかにした。特にプロテインキナーゼC (PKC)について、Paneth細胞が発現する各アイソフォームに選択的な阻害剤を用いたex vivo顆粒分泌評価を行うことでPaneth細胞の分泌応答を制御するPKCアイソフォームを推定した。以上より、上皮下のコリン作動性神経からAChを介してPaneth細胞顆粒応答に至る分子メカニズムを明らかにすることで、Paneth細胞と上皮下細胞が連携した腸内環境ネットワークをはじめて示した。本研究はPaneth細胞機能の新規ex vivo評価システムを確立し、Paneth細胞が腸内リガンドや上皮下細胞由来の細胞間シグナル因子を受容して、腸内環境を制御するメカニズムを明らかにした。さらに、これまで知られていなかったPaneth細胞を中心とした食、腸内細菌および種々の宿主細胞が形成する腸内環境ネットワークとその分子機構を示して目的を達成した。Paneth細胞機能に基づいた腸内環境の恒常性破綻が関与する様々な疾患の病態解明や新規治療法開発に大きく貢献することが期待される。

小腸上皮細胞の一系統であるPaneth細胞は、抗菌ペプチドα-defensinを豊富に含む細胞質顆粒をコリン作動性刺激や細菌刺激に応答して腸管内腔へ分泌することで病原菌を排除し、腸内環境の恒常性維持に重要な役割を担っている。しかし、Paneth細胞の顆粒分泌応答メカニズムは未だ不明であった。本研究は腸内リガンドを感知し、顆粒分泌に至るまでのPaneth細胞分泌応答メカニズムを解明することを目的とする。令和2年度は上皮下の神経性アセチルコリン (ACh)が誘導するPaneth細胞顆粒分泌におけるM3受容体シグナル伝達経路を決定するために、単離Paneth細胞を材料としたnested PCRを行い、M3受容体下流の標的シグナル分子のmRNA発現を明らかにした。特にプロテインキナーゼC (PKC)について、Paneth細胞が発現する各アイソフォームに選択的な阻害剤を用いたex vivo顆粒分泌評価を行うことでPaneth細胞の分泌応答を制御するPKCアイソフォームを推定した。以上より、上皮下のコリン作動性神経からAChを介してPaneth細胞顆粒応答に至る分子メカニズムを明らかにすることで、Paneth細胞と上皮下細胞が連携した腸内環境ネットワークをはじめて示した。本研究はPaneth細胞機能の新規ex vivo評価システムを確立し、Paneth細胞が腸内リガンドや上皮下細胞由来の細胞間シグナル因子を受容して、腸内環境を制御するメカニズムを明らかにした。さらに、これまで知られていなかったPaneth細胞を中心とした食、腸内細菌および種々の宿主細胞が形成する腸内環境ネットワークとその分子機構を示して目的を達成した。Paneth細胞機能に基づいた腸内環境の恒常性破綻が関与する様々な疾患の病態解明や新規治療法開発に大きく貢献することが期待される。