アルツハイマー病においてＡβが凝集性・神経細胞毒性を獲得するメカニズムの解明

①アルツハイマー病において，アミロイドβ (Aβ)が異常な凝集性を獲得し脳内をβアミロイドーシスが進展するメカニズムの解明と，②凝集した毒性Aβ分子腫がタウの病的変化を引き起こすメカニズムの解明を目指し，研究に取り組んだ．①に関しては，これまでに，脳内でAβ蓄積を誘発する可溶な高分子量Aβオリゴマー (peak 1 Aβ)を同定した．本分子のどのような性質がseed効果に寄与しているか明らかにすべく，分子の可溶性，Aβ40/42比，分子構造に着目して研究をすすめた．マウス脳へのインジェクション実験の結果，脳から抽出した可溶なAβオリゴマーの方が不溶なAβ線維より強いseed効果をもつこと，Aβ40主体のAβオリゴマーもseed効果を有すること，ギ酸で破壊されるpeak 1 Aβの高次構造がseed効果に不可欠であることを明らかにした．また，剖検脳を抽出し，アルツハイマー病脳由来のpeak 1 Aβ，認知機能低下のない高齢者脳由来の高分子量Aβのseed脳を評価する実験をすすめている．また，アルツハイマー病脳の老人斑にAβと共蓄積するタンパク質CLACの役割について解析した．すでにAβ蓄積を有するアミロイド前駆体タンパク質(APP)トランスジェニック(tg)マウスに，アデノシン随伴ウイルス(AAV)を用いてCLACを神経細胞特異的に過剰発現させると，アミロイド斑の形態がコンパクトに変化し，CLACがアミロイド斑のリモデリング効果を有することが示唆された．②Aβとタウの関係については，APP tgマウスに，AAVを用いてタウリピートドメイン(RD)をAPP tgマウスあるいは野生型マウスに過剰発現させ，Aβ依存的なタウ病理を惹起するモデルの作出を試みたが，タウ蓄積，リン酸化，細胞間伝播のいずれの評価項目についても，わずかな変化しか惹起されず，マウス間での差は観察されなかった．

①アルツハイマー病において，アミロイドβ (Aβ)が異常な凝集性を獲得し脳内をβアミロイドーシスが進展するメカニズムの解明と，②凝集した毒性Aβ分子腫がタウの病的変化を引き起こすメカニズムの解明を目指し，研究に取り組んだ．①に関しては，これまでに，脳内でAβ蓄積を誘発する可溶な高分子量Aβオリゴマー (peak 1 Aβ)を同定した．本分子のどのような性質がseed効果に寄与しているか明らかにすべく，分子の可溶性，Aβ40/42比，分子構造に着目して研究をすすめた．マウス脳へのインジェクション実験の結果，脳から抽出した可溶なAβオリゴマーの方が不溶なAβ線維より強いseed効果をもつこと，Aβ40主体のAβオリゴマーもseed効果を有すること，ギ酸で破壊されるpeak 1 Aβの高次構造がseed効果に不可欠であることを明らかにした．また，剖検脳を抽出し，アルツハイマー病脳由来のpeak 1 Aβ，認知機能低下のない高齢者脳由来の高分子量Aβのseed脳を評価する実験をすすめている．また，アルツハイマー病脳の老人斑にAβと共蓄積するタンパク質CLACの役割について解析した．すでにAβ蓄積を有するアミロイド前駆体タンパク質(APP)トランスジェニック(tg)マウスに，アデノシン随伴ウイルス(AAV)を用いてCLACを神経細胞特異的に過剰発現させると，アミロイド斑の形態がコンパクトに変化し，CLACがアミロイド斑のリモデリング効果を有することが示唆された．②Aβとタウの関係については，APP tgマウスに，AAVを用いてタウリピートドメイン(RD)をAPP tgマウスあるいは野生型マウスに過剰発現させ，Aβ依存的なタウ病理を惹起するモデルの作出を試みたが，タウ蓄積，リン酸化，細胞間伝播のいずれの評価項目についても，わずかな変化しか惹起されず，マウス間での差は観察されなかった．