アルツハイマー病においてＡβが凝集性・神経細胞毒性を獲得するメカニズムの解明

阐明阿尔茨海默病中 Aβ 获得聚集和神经元细胞毒性的机制

• 批准号: 19J12600
• 负责人: 箱崎 眞結
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J12600/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドβ; タウ; 伝播; モデルマウス; アミロイド斑; タウ蛋白質

①アルツハイマー病において，アミロイドβ (Aβ)が異常な凝集性を獲得し脳内をβアミロイドーシスが進展するメカニズムの解明と，②凝集した毒性Aβ分子腫がタウの病的変化を引き起こすメカニズムの解明を目指し，研究に取り組んだ．①に関しては，これまでに，脳内でAβ蓄積を誘発する可溶な高分子量Aβオリゴマー (peak 1 Aβ)を同定した．本分子のどのような性質がseed効果に寄与しているか明らかにすべく，分子の可溶性，Aβ40/42比，分子構造に着目して研究をすすめた．マウス脳へのインジェクション実験の結果，脳から抽出した可溶なAβオリゴマーの方が不溶なAβ線維より強いseed効果をもつこと，Aβ40主体のAβオリゴマーもseed効果を有すること，ギ酸で破壊されるpeak 1 Aβの高次構造がseed効果に不可欠であることを明らかにした．また，剖検脳を抽出し，アルツハイマー病脳由来のpeak 1 Aβ，認知機能低下のない高齢者脳由来の高分子量Aβのseed脳を評価する実験をすすめている．また，アルツハイマー病脳の老人斑にAβと共蓄積するタンパク質CLACの役割について解析した．すでにAβ蓄積を有するアミロイド前駆体タンパク質(APP)トランスジェニック(tg)マウスに，アデノシン随伴ウイルス(AAV)を用いてCLACを神経細胞特異的に過剰発現させると，アミロイド斑の形態がコンパクトに変化し，CLACがアミロイド斑のリモデリング効果を有することが示唆された．②Aβとタウの関係については，APP tgマウスに，AAVを用いてタウリピートドメイン(RD)をAPP tgマウスあるいは野生型マウスに過剰発現させ，Aβ依存的なタウ病理を惹起するモデルの作出を試みたが，タウ蓄積，リン酸化，細胞間伝播のいずれの評価項目についても，わずかな変化しか惹起されず，マウス間での差は観察されなかった．

1. Because of the disease, the β (A β), β (A β) and β (A β). The molecular weight of high molecular weight A β (peak 1 A β) is the same as that of high molecular weight A β (A β 1 A β). The results show that the molecule is soluble, the ratio of A β 40 to 42, and the result of molecular analysis. The results show that the molecule is soluble, the ratio of A β 40 to 42, and the result of molecular analysis. The formula for the extraction of soluble seed is insoluble A β, and the main body of A β 40 is A β. The main body of A β is A β, and the main body of A β is A β. The fruit is seed, and the acid is broken. Peak 1 A β is produced in high order. The seed fruit is not available because it is clear that peak 1 β is sick. It is known that the machine can reduce the number of people with high molecular weight, low molecular weight, low molecular weight, high molecular weight, low molecular weight, low molecular weight, high molecular weight, low molecular weight, low molecular weight, high molecular weight, low molecular weight, low molecular weight, high molecular weight, low molecular weight, high molecular weight, low molecular weight, high With the help of AAV, you can use the special information of the CLAC to show that you have a problem, and that you have a problem with the appearance of a spot, and that the CLAC has a negative effect. The results show that you have a bad response. 2A β, you have a bad response, and you have a problem. You have a problem. AAV uses RD to detect wild-type viruses, A β-dependent pathologic tests to cause mice to make an attempt, to accumulate, acidify, to broadcast in cells, to detect spores, to cause problems to be detected, and to detect viruses.

项目成果

Soluble high- molecular-weight Aβ oligomers derived from the Aβ-laden brains induce cerebral β-amyloidosis.

来自富含 Aβ 的大脑的可溶性高分子量 Aβ 寡聚物会诱发脑 β-淀粉样变性。

• 发表时间: 2021
• 作者: Mayu Kashiwagi-Hakozaki;Yasushi Naka;Patrick Dooley ;Matthew P Frosch;Bradley T Hyman;Masashi Fukayama;Tetsuo Ushiku;Tadafumi Hashimoto and Takeshi Iwatsubo
• 通讯作者: Tadafumi Hashimoto and Takeshi Iwatsubo

脳内でβ―アミロイド蓄積を誘発する可溶な高分子量Aβオリゴマーの同定

鉴定可诱导大脑中 β-淀粉样蛋白积累的可溶性高分子量 Aβ 寡聚物

• 发表时间: 2019
• 作者: 箱崎眞結;仲泰史;深山正久;牛久哲男;橋本唯史;岩坪威
• 通讯作者: 岩坪威