がん幹細胞分化を制御するカリウムチャネルを標的とした新規骨肉腫治療法の開発

开发一种针对控制癌症干细胞分化的钾通道的新型骨肉瘤治疗方法

• 批准号: 19J13340
• 负责人: 山村 英斗
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J13340/
• 关键词: 骨肉腫; がん幹細胞; 悪性化; kcnn4遺伝子; カルシウムシグナル

骨肉腫は、年間約300件の発病が認められ、その約３割の患者で長期生存が得られない難治性希少疾患である。その一因としてがん幹細胞の存在が示唆されている。がん幹細胞は、ストレスや抗がん剤に対する高い耐性能を示し、がん治療における重要な標的である。難治性疾患である骨肉腫において、その主因となるがん幹細胞に焦点を当てることで、根治あるいは再発・転移の抑制を実現する治療法開発が可能となる。本研究の共同研究先である佐谷教授らは、分化の制御がin vivoでの腫瘍形成に関わる独自の骨肉腫がん幹細胞モデル：潜在的がん幹細胞（AO細胞）と前駆細胞様細胞（AX細胞）をInk4a/Arf KOマウスの骨髄間質細胞から樹立した。AO細胞は、AX細胞と比較し、腫瘍形成能が低い反面、高い薬物耐性能を示す。そして、樹立した骨肉腫がん幹細胞株であるAO細胞は、マウスに移植すると脂肪分化に重要なPPARγの発現が低下して脂肪細胞への分化能が失われ、AX様細胞になることで腫瘍化する性質を持つことを発見した。そこで、AO細胞、AX細胞に対して網羅的遺伝子発現解析、パッチクランプ法を行ったところ、kcnn4遺伝子（KCa3.1チャネル）がAO細胞と比較して、AX細胞において急激に増大し、顕著なKCa3.1チャネル電流が観察された。① KCa3.1チャネルが、AX細胞膜電位を変動させることで、細胞内へのCa2+流入を正に制御することを見出した。② KCa3.1チャネルが、AX細胞の細胞増殖や遊走を正に制御することを発見した。③ 骨肉腫腫瘍細胞をマウスに皮下投与させた担癌モデルマウスにおいて、KCa3.1チャネルの阻害薬は、腫瘍形成能と肺組織への転移能を有意に抑制した。④ ヒト骨肉腫検体においてkcnn4遺伝子が高発現していた。①-④よりKCa3.1チャネルが、骨肉腫がん細胞の悪性化に寄与している可能性が示唆された。

There are about 300 cases of bone and flesh disease, and about 3 cases of long-term survival of patients with rare and rare diseases. The reason is that there is an indication and abettance in the cell. This is a good indication of high tolerance, and that is to say, it is important to treat the disease. For the treatment of sexual diseases, the main reason is that the focus of the disease is mainly due to the focus of the disease, the radical cure and then the prevention and treatment of the disease. In this study, we jointly studied the potential in vivo cells (AO cells), pre-cells (AX cells), Ink4a/Arf KO cells (bone cells), bone cells (bone cells), and so on. The formation energy of AO cell and AX cell is low and the resistance of substance is high. The cell lines were divided into AO cells, adipose tissue grafts, adipose differentiation cells, PPAR γ cells, low fat cells, low fat cells, and AX cells. The subscribers of the mobile phone, AO cell, and AX cell network are analyzed, and the AO cell size of the KCa3.1 cell, the AX cell, the KCa3.1 cell, the KCa3.1 cell, the AX cell and the computer are analyzed. 1. The inflow of KCa3.1, AX membrane potential and intracellular free radical Ca2+ into the cell is responsible for the control of cell death and outflow. 2. KCa3.1 cells, AX cells, cells, colonies, cells, cells (3) subcutaneous injection of bone, bone 4. The body is full of flesh and blood, the body is full of kcnn4, and the height is high. 1What 4 words, such as KCa3.1, flesh and blood, cell, sex, possibility, possibility.