がん幹細胞分化を制御するカリウムチャネルを標的とした新規骨肉腫治療法の開発

骨肉腫は、年間約300件の発病が認められ、その約３割の患者で長期生存が得られない難治性希少疾患である。その一因としてがん幹細胞の存在が示唆されている。がん幹細胞は、ストレスや抗がん剤に対する高い耐性能を示し、がん治療における重要な標的である。難治性疾患である骨肉腫において、その主因となるがん幹細胞に焦点を当てることで、根治あるいは再発・転移の抑制を実現する治療法開発が可能となる。本研究の共同研究先である佐谷教授らは、分化の制御がin vivoでの腫瘍形成に関わる独自の骨肉腫がん幹細胞モデル：潜在的がん幹細胞（AO細胞）と前駆細胞様細胞（AX細胞）をInk4a/Arf KOマウスの骨髄間質細胞から樹立した。AO細胞は、AX細胞と比較し、腫瘍形成能が低い反面、高い薬物耐性能を示す。そして、樹立した骨肉腫がん幹細胞株であるAO細胞は、マウスに移植すると脂肪分化に重要なPPARγの発現が低下して脂肪細胞への分化能が失われ、AX様細胞になることで腫瘍化する性質を持つことを発見した。そこで、AO細胞、AX細胞に対して網羅的遺伝子発現解析、パッチクランプ法を行ったところ、kcnn4遺伝子（KCa3.1チャネル）がAO細胞と比較して、AX細胞において急激に増大し、顕著なKCa3.1チャネル電流が観察された。① KCa3.1チャネルが、AX細胞膜電位を変動させることで、細胞内へのCa2+流入を正に制御することを見出した。② KCa3.1チャネルが、AX細胞の細胞増殖や遊走を正に制御することを発見した。③ 骨肉腫腫瘍細胞をマウスに皮下投与させた担癌モデルマウスにおいて、KCa3.1チャネルの阻害薬は、腫瘍形成能と肺組織への転移能を有意に抑制した。④ ヒト骨肉腫検体においてkcnn4遺伝子が高発現していた。①-④よりKCa3.1チャネルが、骨肉腫がん細胞の悪性化に寄与している可能性が示唆された。

骨肉腫は、年間約300件の発病が認められ、その約３割の患者で長期生存が得られない難治性希少疾患である。その一因としてがん幹細胞の存在が示唆されている。がん幹細胞は、ストレスや抗がん剤に対する高い耐性能を示し、がん治療における重要な標的である。難治性疾患である骨肉腫において、その主因となるがん幹細胞に焦点を当てることで、根治あるいは再発・転移の抑制を実現する治療法開発が可能となる。本研究の共同研究先である佐谷教授らは、分化の制御がin vivoでの腫瘍形成に関わる独自の骨肉腫がん幹細胞モデル：潜在的がん幹細胞（AO細胞）と前駆細胞様細胞（AX細胞）をInk4a/Arf KOマウスの骨髄間質細胞から樹立した。AO細胞は、AX細胞と比較し、腫瘍形成能が低い反面、高い薬物耐性能を示す。そして、樹立した骨肉腫がん幹細胞株であるAO細胞は、マウスに移植すると脂肪分化に重要なPPARγの発現が低下して脂肪細胞への分化能が失われ、AX様細胞になることで腫瘍化する性質を持つことを発見した。そこで、AO細胞、AX細胞に対して網羅的遺伝子発現解析、パッチクランプ法を行ったところ、kcnn4遺伝子（KCa3.1チャネル）がAO細胞と比較して、AX細胞において急激に増大し、顕著なKCa3.1チャネル電流が観察された。① KCa3.1チャネルが、AX細胞膜電位を変動させることで、細胞内へのCa2+流入を正に制御することを見出した。② KCa3.1チャネルが、AX細胞の細胞増殖や遊走を正に制御することを発見した。③ 骨肉腫腫瘍細胞をマウスに皮下投与させた担癌モデルマウスにおいて、KCa3.1チャネルの阻害薬は、腫瘍形成能と肺組織への転移能を有意に抑制した。④ ヒト骨肉腫検体においてkcnn4遺伝子が高発現していた。①-④よりKCa3.1チャネルが、骨肉腫がん細胞の悪性化に寄与している可能性が示唆された。