酸化ストレス強度依存的な細胞死パターンシフトの解析

細胞がストレスを受けた際に誘導される細胞死には大きく分けてアポトーシスとネクローシスがある。これまでに培養細胞であるHeLa細胞に過酸化水素を用いて酸化ストレスを与えると、その刺激強度によって異なる細胞死が誘導されることが報告されている。弱い酸化ストレスを負荷するとアポトーシスが誘導されるのに対し強い酸化ストレスではネクローシスが誘導される。更なる解析の結果、2019年度までに酸化ストレス強度に依存した細胞死の形態変化に関して細胞内のNAD+濃度がNAMPTを介したNAD+サルベージ経路によって回復するか否かが細胞死の形態を決定するのに重要な因子であることを見出していた。2020年度はなぜ酸化ストレスの強度によって細胞内NAD+濃度のダイナミクスが異なるのかに関してより詳細な解析を行った。まずNAD+消費酵素であるPARP1の活性について検証を行なったが、低濃度H2O2刺激と高濃度H2O2刺激とで違いは見られなかった。続いてNAD+の再合成に必要であることを見出していたNAMPTの活性に関しても検証を行なった。しかしながら、酸化ストレスを加えた細胞から単離、精製したNAMPTの酵素活性に違いは見られなかった。一方で細胞内のNAD+量をNAMPT非依存的に上昇させるNRの処置によって、高濃度H2O2刺激においても細胞内NAD+量の上昇が見られたことから、高濃度H2O2刺激下ではNAMPTに依存した反応が抑制されていることが示唆された。このように同じ酸化ストレスでも細胞死の形態が変化するメカニズムを解明することは、分子メカニズムに基づいて細胞死の形態を人為的に操作するといった応用に繋がると考えられる。アポトーシスとネクローシスでは主に炎症性という観点から生体に与える影響が大きく異なっているので、細胞死の形態を制御することで炎症の制御を行い関連する疾患の治療に役立てるといった応用も考えられる。

細胞がストレスを受けた際に誘導される細胞死には大きく分けてアポトーシスとネクローシスがある。これまでに培養細胞であるHeLa細胞に過酸化水素を用いて酸化ストレスを与えると、その刺激強度によって異なる細胞死が誘導されることが報告されている。弱い酸化ストレスを負荷するとアポトーシスが誘導されるのに対し強い酸化ストレスではネクローシスが誘導される。更なる解析の結果、2019年度までに酸化ストレス強度に依存した細胞死の形態変化に関して細胞内のNAD+濃度がNAMPTを介したNAD+サルベージ経路によって回復するか否かが細胞死の形態を決定するのに重要な因子であることを見出していた。2020年度はなぜ酸化ストレスの強度によって細胞内NAD+濃度のダイナミクスが異なるのかに関してより詳細な解析を行った。まずNAD+消費酵素であるPARP1の活性について検証を行なったが、低濃度H2O2刺激と高濃度H2O2刺激とで違いは見られなかった。続いてNAD+の再合成に必要であることを見出していたNAMPTの活性に関しても検証を行なった。しかしながら、酸化ストレスを加えた細胞から単離、精製したNAMPTの酵素活性に違いは見られなかった。一方で細胞内のNAD+量をNAMPT非依存的に上昇させるNRの処置によって、高濃度H2O2刺激においても細胞内NAD+量の上昇が見られたことから、高濃度H2O2刺激下ではNAMPTに依存した反応が抑制されていることが示唆された。このように同じ酸化ストレスでも細胞死の形態が変化するメカニズムを解明することは、分子メカニズムに基づいて細胞死の形態を人為的に操作するといった応用に繋がると考えられる。アポトーシスとネクローシスでは主に炎症性という観点から生体に与える影響が大きく異なっているので、細胞死の形態を制御することで炎症の制御を行い関連する疾患の治療に役立てるといった応用も考えられる。