ＡＬＳ病因タンパク質ＦＵＳの細胞間伝播機構の解明

阐明 ALS 致病蛋白 FUS 的细胞间传播机制

• 批准号: 19J14374
• 负责人: 渡邊 成晃
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J14374/
• 关键词: FUSオリゴマー; 神経細胞間伝播; ALS（筋委縮性側索硬化症）; FTLD（前頭側頭葉変性症）; アルギニンメチル化; UMA-FUS; カチオン‐パイ相互作用; AAV9-FUS発現マウスモデル; ALS; FTLD; FUS; transmission; arginine hypomethylation; oligomerization

ALS病因タンパク質FUSが伝播により病変を拡大する可能性を考え、AAV9-FUSを利用した実験動物によるFUSの神経細胞間伝播の可視化モデルの作出、培養細胞を用いたFUS伝播測定モデルの構築を行った。近年FTLD患者脳の大脳新皮質神経細胞の細胞質に非メチル化アルギニンFUS (UMA-FUS) の蓄積が認められたことに着目し、FUSのアルギニン非メチル化状態が伝播に与える影響の解析を試みた。その結果、アルギニン非メチル化は、FUSの細胞間伝播を亢進させること、とくにFUSのArg495、Arg498、Arg503が細胞間伝播に関与することを見出した。さらに、2分子間の近接を異なる動物種由来の抗体を用いて可視化することのできるProximity Ligation Assay法や青色光刺激により集合するCRY2-oligなどの先進的な技術を駆使して、FUSの非メチル化状態と多量体化について検討を行った。最近FUSのカルボキシ末端のアルギニン残基がアミノ末端のチロシン残基とカチオン-π相互作用することにより、FUSの液―液相分離が生じることが報告された。本研究結果から、FUSのArg495、Arg498、Arg503などカルボキシ末端のアルギニン非メチル化は、カチオン-π相互作用によるFUSの分子間結合を促進し、FUSの細胞間伝播を促した可能性が示唆された。今後、FUS伝播センサー細胞を用いて、アルギニン非メチル化によるFUSの多量体化と細胞間伝播の関係についてより詳細に検討を行うとともに、AAV9-FUS実験系を用いて、神経細胞間伝播とFUSによる神経細胞障害の関係を解明し、FUSの神経細胞間伝播が病態進展に果たす役割を明らかにしたい。なお、2020年秋に名古屋にて開催された第39回日本認知症学会学術集会では、これらの実験成果に関するポスター発表を行い、学会奨励賞を受賞した。

The cause of ALS is FUS, the disease is spread, the possibility is high, and the AAV9-FUS utilization is animals. FUS can be used to visualize the spread between cells, and to measure the structure of cultured cells using FUS. In recent years, FTLD patients have developed a new type of cytoplasmic FUS (UMA-FUS) in neocortical neuroblastoma cells in patients with FTLD.の accumulate が cognizance め ら れ た こ と に 目 し, FUS の ア ル ギ ニ ン non-メ チ ル 化 STATE が伝 broadcast に え る ANALYSIS の ANALYSIS みた.そのRESULT, アルギニン不メチル化は, FUSの intercellular broadcast を Hyperactivity させること, とくにFU SのArg495, Arg498, Arg503 and the intercellular communication between cells. Proximity Ligation The Assay method uses cyan light stimulation and combines CRY2-olig's advanced technology to make it more efficient and FUS-free. Recently, FUS's terminal pipe has been replaced by a terminal pipe.ン-π interaction and FUS liquid-liquid phase separation report. The results of this study are that FUS's Arg495, Arg498, and Arg503 are non-condensed at the endは, カチオン-π interaction によるFUS の intermolecular bonding を promotion し, FUS の cell 伝 伝 を promotion し た possibility が indication instigation さ れ た. From now on, FUS will broadcast the cells and use them, and FUS will use them AAV 9-The relationship between the function of FUS and the relationship between nerve cells and the damage of FUS to nerve cellsを解明し、FUS の神経 intercellular 伝蝌的 progress に Fruit た す 䂒 明ら か に し たい.なお、2020年秋に名古屋にて開催された第39回日本認知症学会学術集会では、 これらの実験 Results に关するポスター発発出を行い、learn how to reward and reward した.

项目成果

Role of arginine methylation in the intercellular transmission of FUS

精氨酸甲基化在 FUS 细胞间传递中的作用

• 发表时间: 2019
• 作者: Naruaki Watanabe;Koji Matsukawa;Mark Suarez-Calvet;Dorothee Dormann;Tadafumi Hashimoto;Takeshi Iwatsubo
• 通讯作者: Takeshi Iwatsubo

アルギニンメチル化がFUSの細胞間伝播に与える影響の解析

精氨酸甲基化对FUS细胞间传播的影响分析

• 发表时间: 2020
• 作者: 渡邊成晃;松川浩二;Dorothee Dormann;M.Suarez-Calvet;橋本唯史;岩坪威
• 通讯作者: 岩坪威

Calcium-responsive transactivator (CREST) toxicity is rescued by loss of PBP1/ATXN2 function in a novel yeast proteinopathy model and in transgenic flies

• DOI: 10.1371/journal.pgen.1008308
• 发表时间: 2019-08-01
• 期刊: PLOS GENETICS
• 影响因子: 4.5
• 作者: Park, Sangeun;Park, Sei-Kyoung;Liebman, Susan W.
• 通讯作者: Liebman, Susan W.