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Efficient Synthesis of Oligonucleotides in a Micro-flow Reactor

在微流反应器中高效合成寡核苷酸

基本信息

批准号：
19J14624
负责人：
小竹佑磨
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J14624/
关键词：
マイクロフロー核酸三塩化リンクロロ亜リン酸エステル

项目摘要

オリゴ核酸は遺伝子に直接作用し、難病の根治を実現しうる次世代の医薬品候補であるが、その一般的合成法は高価な試薬や基質を要する。三塩化リンは安価かつ反応性および原子効率が高い理想的なリン源であるが、求核剤の導入を制御できない。本申請では、マイクロフロー合成法を活用することで、三塩化リンへのアルコールの選択的導入手法の開発を目指すとともに、そのオリゴ核酸合成への展開を図る。R1年度は、はじめに脂肪族のアルコールをモデル基質として用い、三塩化リンへの選択的導入を試みた。種々の検討の結果、三塩化リンに対して副反応を抑えつつ1分子のアルコールを導入可能な条件を見出した。本反応は数十ミリ秒と極めて短時間で進行する反応であり、バッチリアクターを用いた条件との比較から、混合効率に優れたマイクロフローリアクターの使用が本反応において不可欠であることを見出した。一方、予め1分子のアルコールが三塩化リンに導入された化合物（ジクロロ亜リン酸エステル）に対し、2分子目のアルコールの導入を試みたところ、副生成物が多量に生じて目的物を選択的に得ることは困難であった。この結果は、マイクロフローリアクターを用いて数ミリ秒の反応を制御することで得られた、三塩化リンおよびクロロ亜リン酸エステル類とアルコールの反応速度に関する初めての定量的知見である。なお、2分子目のアルコールの選択的導入が困難である問題については、添加剤の使用により選択性が大幅に改善可能であることを示唆する結果を得ている。また、チミジンを原料とするジヌクレオチドの合成に先述したモデル基質を用いる反応系で確立した反応条件を変更することなく適用したところ、モデル基質を用いた場合と同程度の収率で目的物が得られることを見出した。

The direct action of nucleic acid, the radical cure of the disease, the next generation of medical symptoms, and the general synthesis method. The ideal source of high atomic rate is high temperature, and the nuclear power is very high. In this application, the method of synthesis of nucleic acid and nucleic acid synthesis is widely used in this application, and the input method selected by the method of synthesis of nucleic acid and nucleic acid is used. R1 year, year The results of the experiments and the results of the three-dimensional chemical reaction have shown that the molecular weight of the molecule may affect the import and export of the molecule. This countermeasure is used for a short period of time to make a response, to compare the conditions of the system, and to compare the data in a short period of time, and the mixed rate is higher than that of the system. On the one hand, the molecular weight of the compound was added to the compound, the second suborder was added to the compound, and the by-product was selected. The results show that you can use the number of seconds to make sure that you are getting better results, and that the speed is higher than the speed. It is possible to significantly improve the number of entries in the selected subhead, subhead 2, and the number of selected questions, and the use of this option may significantly improve the result. The raw materials, materials,