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アルツハイマー病治療を目指した光酸素化反応によるＡβ代謝促進機構の解明

阐明光氧合反应促进Aβ代谢治疗阿尔茨海默病的机制

基本信息

批准号：
19J14873
负责人：
小澤柊太
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J14873/
关键词：
アルツハイマー病アミロイドベータ（Aβ）光酸素化

项目摘要

アルツハイマー病（AD）の発症原因として、脳内にアミロイドβ（Aβ）と呼ばれるペプチドが凝集・蓄積することが挙げられる。そのため、ADの治療・予防戦略として、Aβの凝集を抑制すること、または凝集したAβを代謝に導くことが有効であると考えられる。そこで我々は、酸素修飾を受けたAβの凝集性が低いことに着目した。そして、人工的にAβ特異的に酸素修飾を行う「光酸素化」を考案した。光酸素化とは、光によって活性化される低分子化合物（光酸素化触媒）を用いて、凝集Aβ特異的に酸素修飾を行うものである。本方法により、合成Aβに光酸素化を行ったところ、凝集Aβのさらなる凝集の抑制が可能となった。また、脳内にAβが十分に蓄積したADモデルマウスに対して光酸素化を行ったところ、凝集Aβ量の低下が確認された。この結果、光酸素化によるAβの代謝亢進が示唆され、その代謝亢進メカニズムの解明を目的に研究を行った。光酸素化Aβの代謝亢進メカニズムを明らかにするため、脳内免疫担当細胞であるマイクログリアに着目した。マイクログリアは、①Aβを細胞内に取り込んだ後、②細胞内の酵素を用いてAβを分解することが知られている。マウスへのAβ注入実験と、マウス脳内のマイクログリアを欠失させられる薬剤PLX3397、また培養細胞系を使用し、光酸素化Aβの代謝亢進にマイクログリアが関与するかを検討した。結果として、光酸素化は脳内免疫担当細胞であるマイクログリアによるAβの取り込み速度に影響は与えないが、取り込まれた後の細胞内分解を促進する可能性、加えてその分解亢進にはリソソーム分解経路が関与することが示唆された。以上より、光酸素化Aβの代謝亢進メカニズムの一部を解明することができた。

The cause of AD is aggregation and accumulation. Aβ aggregation inhibition, Aβ metabolism induction, Aβ inhibition inhibition, Aβ inhibition, A β inhibition, A The aggregation of Aβ is very low. The artificial Aβ-specific acid modification was investigated. Photoacidosis and photoactivation of low molecular weight compounds (photoacidosis catalysts) are carried out in the presence of photoacidosis and agglutination Aβ-specific acidosis modification. This method can inhibit the synthesis of Aβ photoacidosis and aggregation. Aβ is very much accumulated in the interior of the cell, and it is confirmed that the amount of Aβ is low due to photoacidification The results showed that photoacidosis caused by Aβ metabolism was a major factor in the study of Aβ metabolism. The metabolism of photoacidothylated Aβ is regulated by the immune system. A β is extracted from the cell, and B β is decomposed by enzymes. Aβ-photoacidosylated Aβ-metabolizing pathway was investigated using PLX3397, a cultured cell line, and the pathway of A β-photoacidosylated Aβ-metabolizing pathway. The results showed that photodegradation of Aβ affected the intracellular decomposition of Aβ in immune response cells, and increased the possibility of promoting the intracellular decomposition of A β in immune response cells. The above is a partial explanation of the metabolic hyperactivity of photoacidotic Aβ.